Les patients diagnostiqués avec un cancer du côlon avancé ont peu d’options de traitement à part la chirurgie et la chimiothérapie agressive. Toutes les chimiothérapies sont conçues pour bloquer la croissance cellulaire. Comme toutes les cellules qui se multiplient doivent reproduire leur ADN, le blocage de la synthèse de l’ADN arrête la croissance cellulaire. Le médicament 5-Fluorouracile (5-FU) est un nucléotide modifié qui bloque la réplication de l’ADN. Le 5-FU est couramment utilisé en association avec d’autres médicaments chez des patients atteints de tumeurs mammaires, colorectales, pulmonaires et d’autres tumeurs malignes. Les patients atteints de mutations dans le gène DPYD courent un risque élevé de toxicité induite par le médicament 5-FU, de sorte que le test génétique pour le gène DPYD est un aspect important du traitement du cancer du côlon.

La toxicité du 5-FU dépend de la dose efficace du médicament. Certains patients ne peuvent pas métaboliser efficacement le médicament en raison d’un déficit de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), codée par le gène DPYD. La DPD est l’enzyme clé requise pour le métabolisme des pyrimidines comme 5-FU, éliminant plus de 80% du 5-FU. Il est également nécessaire d’éliminer le pro-médicament oral du 5-FU, la capécitabine.

Les pyrimidines comprennent l’uracile, la thymine et la cytosine, des molécules utilisées pour la synthèse de l’ADN, ainsi que les composés similaires, comme le 5-FU. Plus de 50 mutations ont été identifiées dans le gène DPYD et ces mutations interfèrent avec la dégradation de l’uracile et de la thymine. L’excès d’uracile et de thymine dans le sang, l’urine et le liquide céphalo-rachidien (fluide qui entoure le cerveau et la moelle épinière) passe en grande partie inaperçu chez les personnes en bonne santé, mais certaines personnes déficientes en DPD présentent des symptômes neurologiques de toxicité.

Les patients atteints de cancer avec des mutations à DPYD présentent un risque très élevé de toxicité sévère induite par le médicament, ce qui peut rendre le traitement intolérable. Pour les patients déficients en DPD, une réduction importante de la dose est nécessaire. Une dose de médicament plus faible ne compromet pas l’efficacité du traitement, car la concentration efficace de médicament dans le sang des patients déficients en DPD est suffisante.

Le déficit en DPD affecte environ 5% de la population globale et même les porteurs de mutation (avec une seule copie mutante du gène) peuvent avoir des effets secondaires indésirables graves. Les tests génétiques sont le moyen le plus efficace d’évaluer les mutations de DPYD et le statut métabolique réel. Malheureusement, les tests génétiques DPYD ne sont pas utilisés dans la pratique clinique habituelle et les médecins constatent généralement qu’un patient ne peut tolérer la dose standard de médicament après le premier traitement de chimiothérapie. La réduction de la dose dans les cycles de chimiothérapie suivants améliore la tolérance au traitement.

Quel est le bon moment pour faire les tests génétiques DPYD?

Contrairement aux analyses régulières de sang, les tests génétiques prennent un peu plus de temps. Le temps de livraison des échantillons aux laboratoires spéciaux, le besoin de combiner les échantillons en lot, ainsi que l’analyse des données et la communication à un médecin expliquent le temps nécessaire pour compléter le processus. Il est impératif d’obtenir les résultats des tests avant le premier traitement de chimiothérapie, qui est le plus critique pour les patients déficients en DPD. Les tests génétiques de confirmation au milieu de la chimiothérapie ne présentent aucun avantage clinique. Par conséquent, les patients diagnostiqués avec un cancer du côlon doivent demander immédiatement des tests génétiques DPYD.

Les patients avec des antécédents familiaux de cancer du côlon doivent être conscients de leurs risques et subir des tests génétiques pour des mutations dans des gènes prédisposant au cancer du côlon, tels que MLH1, MSH2, MYH, APC (et autres), ainsi que les gènes DPYD, TPMT et UGT1A1, des gènes qui jouent un rôle dans le métabolisme de divers médicaments chimiothérapeutiques dont le 5-FU, le cisplatine et l’irinotecan. Les patients présentant un risque élevé de cancer du côlon doivent subir des colonoscopies régulières pour enlever les polypes et doivent également obtenir les résultats des tests génétiques pour les gènes DPYD, TPMT et UGT1A1 pour leur dossier, au cas où ils nécessiteraient un traitement de chimiothérapie. Obtenir des tests génétiques à temps assure votre santé et améliore vos chances de rémission complète.

« La connaissance est une arme. J’ai l’intention d’être formidablement armé. « -Terry Goodkind