Vieillissement et Métabolisme des médicaments

Vieillissement et Métabolisme des médicaments

Vieillissement et Métabolisme des médicaments

Optimisation de la médication chez les patients âgés

Prescrire la meilleure médication pour les patients âgés peut être difficile. Des études ont démontré que la réponse des personnes âgées à leur médication est plus imprévisible, il est plus difficile d’en prédire les avantages et les effets indésirables.

Il existe plusieurs processus biologiques qui déterminent comment le corps réagit à un médicament et chacun de ces processus est affecté par le vieillissement de diverses manières. Une fois qu’un médicament, ou une vitamine, entre dans le corps, il subit l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme et l’Excrétion – ou ADME. ADME est un terme pharmaceutique qui décrit ce que votre corps fait avec un médicament. Les variations héréditaires des gènes reliés au métabolisme des médicaments peuvent avoir un fort impact sur l’efficacité et les effets secondaires des médicaments. La pharmacogénétique peut aider à réduire le risque de réactions indésirables.

ADME et le vieillissement en résumé Absorption L’absorption consiste en l’entrée d’un médicament dans la circulation sanguine à partir du site d’administration (voie orale, injection, inhalation). Un médicament pris par voie orale entre habituellement dans la circulation sanguine au niveau de l’intestin. La nature du médicament détermine sa facilité à être absorbé. Par exemple, les médicaments acides comme l’aspirine sont mieux absorbés dans l’estomac et les médicaments de base, comme la morphine, sont mieux absorbés dans les parties inférieures du tractus gastro-intestinal (GI). Vous êtes-vous déjà demandé pourquoi vous devez prendre des médicaments avec de la nourriture? Pour certains médicaments, la quantité d’acide ou de nourriture dans l’estomac influe vraiment sur la façon dont le médicament est absorbé. Généralement, la plus grande partie de l’absorption du médicament se produit dans l’intestin grêle, car la surface d’absorption disponible est plus grande que celle de l’estomac. Le vieillissement affecte l’absorption par voie intestinale. Le vieillissement des cellules intestinales diminue l’absorption et cela peut avoir un impact sur la rapidité avec laquelle un médicament pénètre dans la circulation sanguine chez les personnes âgées. Cependant, il y a peu de preuves montrant que l’absorption globale d’un médicament change avec l’âge. Chez les individus vieillissants, les changements dans l’absorption ne semblent pas aussi importants que les changements dans la distribution du médicament. Les individus peuvent également avoir des variations dans les gènes associés à l’absorption  des médicaments qui, combinés avec la réduction de l’absorption médicamenteuse liée à l’âge, auraient un impact encore plus prononcé chez les personnes âgées.

Distribution

La distribution consiste au transport d’un médicament dans tout le corps par la circulation sanguine, et plus spécifiquement vers le site où il agit. Le flux sanguin vers les tissus et la capacité d’un médicament à pénétrer dans le système vasculaire ou les cellules du tissu affectent sa distribution.

Après l’absorption d’un médicament par le tractus gastro-intestinal, il est acheminé au foie (via le système porte hépatique) pour être distribué par la circulation sanguine ou, dans certains cas, par le système lymphatique si le médicament est un lipide. Les médicaments qui sont solubles dans l’eau voyagent plus facilement dans le sang que les médicaments qui ne sont pas solubles dans l’eau. Les médicaments non hydrosolubles doivent se lier à une protéine de transport avant de pouvoir être transportés par le sang. Selon le médicament, différentes protéines de transport sont nécessaires. Les médicaments acides se lient à l’albumine et les médicaments basiques se lient à une protéine de transport appelée α1-glycoprotéine acide (glycoprotéine acide alpha-1 ou AGP).

En vieillissant, la quantité d’albumine dans le sang diminue tandis que la quantité de glycoprotéine alpha-1 augmente. Ce fait doit être pris en considération lors de la prescription de médicaments chez les personnes âgées. Les personnes âgées ont également tendance à avoir un pourcentage plus élevé de graisse corporelle et une diminution du pourcentage d’eau corporelle totale. Une réduction du pourcentage d’eau corporelle signifie une diminution du volume de distribution pour les médicaments solubles dans l’eau, tandis que l’augmentation de la masse grasse corporelle signifie un plus grand volume de distribution pour les médicaments liposolubles. En combinaison avec d’autres changements liés à l’âge, les modifications de la distribution des médicaments peuvent avoir un effet profond sur la concentration globale d’un médicament dans le corps.

Métabolisme

Puisque les médicaments sont des substances chimiques étrangères au corps, elles doivent éventuellement être éliminées. Le métabolisme consiste en l’ensemble des modifications chimiques qu’un médicament subit dans le corps et qui permettra à ce médicament de sortir, souvent dans l’urine via les reins ou dans la bile via le tractus intestinal. En passant par les reins, les médicaments sont convertis en une forme qui est plus soluble dans l’eau. Le métabolisme des médicaments se produit principalement dans le foie et les reins. Parfois, après la métabolisation, le médicament est transformé en une forme plus active, comme par exemple, la métabolisation de la benzodiazépine anxiolytique.

De tous les changements qui surviennent avec le vieillissement, l’altération des fonctions du foie peut avoir l’impact le plus important sur la réponse aux médicaments chez les personnes âgées.

L’altération du foie liée à l’âge comprend une diminution de la masse du foie et une diminution du flux sanguin vers le foie (débit sanguin hépatique). Des études utilisant des techniques d’imagerie ont démontré que la masse hépatique et le débit sanguin hépatique peuvent diminuer de 40% chez les personnes âgées. Dans ce cas, les médicaments qui empruntent le flux sanguin dirigé vers le foie pour sortir du corps auraient donc une biodisponibilité accrue – «une quantité de médicament disponible plus élevée dans le corps» – et les doses prescrites devraient être diminuées. Par exemple, ces médicaments comprennent l’acétaminophène, les anti-inflammatoires, les anticonvulsifs, les antidépresseurs, les antipsychotiques, les benzodiazépines, la warfarine et certains bêta-bloquants. Chez certaines personnes, un métabolisme réduit des médicaments lié à l’hérédité sera exacerbé par le vieillissement ou les maladies du foie.

Excrétion

L’excrétion est l’élimination d’un médicament, habituellement dans l’urine ou la bile, bien que certains médicaments sortent du corps par la sueur, la salive, les larmes ou la respiration. Tout problème ou maladie des reins ou du foie peuvent mener à des niveaux accrus d’un médicament dans le corps. Comme le foie, les reins diminuent également en masse avec l’âge. Une réduction de 10 à 20% de la masse rénale survient entre 40 et 80 ans. Un ajustement du dosage peut être nécessaire pour les médicaments qui sont éliminés par les reins. Ces médicaments comprennent l’allopurinol, la plupart des antibiotiques, le lithium et la quinidine.

 

Quel est l’impact du vieillissement sur la pharmacogénomique?

La pharmacogénomique examine comment les variations génétiques dans les gènes liés aux enzymes hépatiques affectent la façon dont ces enzymes métabolisent les médicaments. Les enzymes hépatiques responsables du métabolisme des médicaments appartiennent pour la plupart à la famille des enzymes du cytochrome (CYP). Selon les différences génétiques, certaines personnes peuvent être des métaboliseurs lents (ML) et d’autres métaboliseurs intermédiaires (MI), des métaboliseurs rapides (MR) ou des métaboliseurs ultrarapides (MU).

L’effet du vieillissement sur les CYP peut varier, car il a été démontré que le vieillissement réduit l’activité de certains CYP mais pas tous.

Une étude portant sur le médicament oméprazole chez des personnes ayant un niveau de métabolisme différent du CYP2C19 (métaboliseurs lents, intermédiaires et rapides) a noté une concentration sanguine d’oméprazole plus élevée chez les personnes âgées qui étaient des métaboliseurs rapides et intermédiaires, mais pas chez les métaboliseurs lents.

Une étude différente n’a trouvé aucun impact du vieillissement entre les jeunes et les personnes âgées avec différents statuts de métaboliseur pour CYP2C9. Les médicaments étudiés dans l’étude étaient le diclofénac et le célécoxib, tous deux métabolisés par le CYP2C9.

La warfarine est un autre médicament qui a été étudié pour établir si le vieillissement avait un impact différent sur les variations génétiques des CYP2C9 et VKORC1 (les deux gènes qui permettent de déterminer plus de 60% de la variabilité de la réponse à la warfarine entre différentes personnes). Cette étude a révélé que la génétique avait un impact plus important chez les personnes plus jeunes. Les personnes âgées ont nécessité une diminution de la dose de 0,2 mg par décennie, indépendamment du type de métaboliseur pour CYP2C9 et VKORC1.

Ces études montrent que le vieillissement peut affecter les enzymes hépatiques différemment et que d’autres études sont nécessaires pour étudier la façon dont le métabolisme des différents médicaments est affecté chez les personnes âgées.

Avec le grand nombre de facteurs liés à l’âge qui influencent la réponse aux médicaments, une surveillance accrue par un médecin est toujours conseillée. Un test Pillcheck peut déterminer les précautions supplémentaires à considérer lors de la prescription de médicaments pour les patients âgés. Pillcheck prédit actuellement la réponse aux médicaments pour 139 d’entre eux.

Références:

The effect of aging on the relationship between the cytochrome P4502C19 genotype and omeprazole pharmacokinetics. Ishizawa Y, et al. Clinical Pharmacokinetics. 2005: Volume 44, p1179-1189.

Influence of age and cytochrome P4502C9 genotype on the steady-state disposition of diclofenac and celecoxib. Brenner SS, et al. Clinical Pharmacokinetics. 2003: Volume 42, p283-292.

Contribution of age, body weight, and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin: proposal for a new dosing regimen in Chinese patients. Miao L, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 2007: Volume 63, p1135-1141.

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