Une comparaison de l’efficacité et de l’innocuité des antidépresseurs – la pharmacogénétique comme outil d’aide à la sélection du traitement

Une comparaison de l’efficacité et de l’innocuité des antidépresseurs – la pharmacogénétique comme outil d’aide à la sélection du traitement

Révisé by Alison Wong, pharmacienne; traduit par Jie Mei, étudiante en pharmacie.

Les patients qui souffrent de dépression, d’anxiété, de trouble de stress post-traumatique (TSPT), ainsi que d’autres conditions de santé mentale, font fréquemment face aux effets indésirables non-négligeables de leurs antidépresseurs et éprouvent souvent une difficulté à trouver la bonne dose ou le bon médicament pour leur condition. Lorsque le médicament s’avère inefficace ou que les effets indésirables deviennent intolérables, ces patients doivent changer d’agent thérapeutique. Une analyse des données de réclamations pour les médicaments récemment présentée par la Croix Bleue Médavie révèle que les bénéficiaires essaient en moyenne 2.6 antidépresseurs avant de trouver le bon médicament. Or, la recherche du bon médicament à la bonne dose par essai et erreur augmente les risques de détérioration de la dépression, d’invalidité, d’hospitalisation et de suicide.

Le Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments Clinical Guidelines (2016) pour les patients adultes regroupe les médicaments selon leur efficacité et innocuité attendues, bien que le choix d’un traitement antidépresseur spécifique dépend des caractéristiques individuelles du patient. Voici des exemples de traitements recommandés en première, deuxième et troisième lignes.

Traitement de première ligne:

Agomélatine, bupropion, citalopram, desvenlafaxine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, mirtazapine, paroxétine, sertraline, venlafaxine et vortioxétine.

Traitement de deuxième ligne:

Amitriptyline, clomipramine, ainsi que d’autres antidépresseurs tricycliques (ATCs); lévomilnacipran, quétiapine, trazodone.

Traitement de troisième ligne:

Phénelzine, tranylcypromine et réboxétine.

Une méta-analyse à grande échelle récemment publiée par Cipriani et al. dans le Lancet montre une évaluation des médicaments quelque peu différente. En effet, les analyses ont classé 21 antidépresseurs selon leur efficacité (taux de réponse) et leur acceptabilité (arrêts de traitement pour toutes causes). L’acceptabilité du traitement est une issue complexe à évaluer, étant donné que les patients peuvent cesser leur traitement pour plusieurs raisons, dont des effets indésirables considérables (tolérabilité faible) ou une efficacité perçue faible. L’efficacité est également reliée à l’adhésion au traitement des patients, ce qui peut souvent représenter un défi. Dans la méta-analyse, une comparaison de l’efficacité de 21 antidépresseurs a montré que l’amitriptyline constitue l’un des agents thérapeutiques les plus efficaces.

Tableau de comparaison des antidépresseurs selon leur efficacité et acceptabilité:

Alors, pourquoi l’amitriptyline est-elle recommandée en deuxième ligne pour la dépression?
Tel que démontré dans la méta-analyse, bien que l’amitriptyline est généralement efficace, son acceptabilité se situe seulement dans la moyenne. Ceci pourrait être dû à des problèmes de tolérabilité. L’amitriptyline et d’autres ATCs sont métabolisés par les enzymes CYP2D6 et CYP2C19. Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Guidelines (CPIC) pour les ATCs recommande d’éviter l’utilisation de l’amitriptyline et de médicaments similaires chez les patients qui sont des métaboliseurs ultrarapides soit du CYP2C19 ou du CYP2D6 en raison du manque potentiel d’efficacité. D’autre part, les patients qui sont des métaboliseurs lents soit de l’enzyme CYP2C19 ou du CYP2D6 devraient également éviter l’amitriptyline en raison du risque d’effets indésirables potentiellement accru. Sinon, une réduction à 50% de la dose initiale pourrait être envisagée.

Advenant le cas rare où un patient serait un métaboliseur ultrarapide d’une enzyme et un métaboliseur lent de l’autre, il serait difficile d’anticiper la réponse clinique du patient au médicament. Le clinicien devrait suivre un tel patient avec précaution.

Le citalopram et l’escitalopram représentent les ISRS les plus couramment prescrits en raison de leur meilleur profil d’innocuité. Les deux médicaments sont métabolisés par l’enzyme CYP2C19; or, jusqu’à 25% de la population nord-américaine porte l’allèle *17 du CYP2C19, ce qui engendre une clairance accélérée de ces médicaments. Par conséquent, les lignes directrices du CPIC recommandent l’utilisation d’alternatives thérapeutiques non métabolisées par le CYP2C19 chez ces patients; des exemples d’alternatives incluent la paroxétine, la fluvoxamine, la vortioxétine, la fluoxétine, la duloxétine ou la venlafaxine. D’autre part, les patients avec une fonction CYP2C19 considérablement diminuée ont un risque d’effets indésirables beaucoup plus élevé lorsqu’ils sont traités aux doses usuelles de citalopram et d’escitalopram. Ces patients pourraient bénéficier d’une dose initiale plus faible pour ces médicaments, ou d’un changement à un antidépresseur non métabolisé par le CYP2C19.

En ce qui concerne l’enzyme CYP2D6, les médicaments qui sont métabolisés par cette voie incluent la paroxétine, la fluvoxamine, la vortioxétine, la fluoxétine, la duloxétine et la venlafaxine. Par le même principe, les patients qui sont des métaboliseurs ultrarapides pourraient voir une réponse clinique inadéquate, tandis que les métaboliseurs lents pourraient avoir plus d’effets indésirables.

Chez les patients dont le métabolisme du CYP2D6 et du CYP2C19 est considérablement altéré, il existe peu d’antidépresseurs qui ne sont pas métabolisés par ces deux voies. La vilazodone, le lévomilnacipran et la trazodone sont principalement métabolisés par l’enzyme hépatique CYP3A4 et pourraient être des options de traitement préférables dans un tel cas. Sinon, quelques antidépresseurs, tels que le milnacipran et la desvenlafaxine, ont une élimination qui dépend beaucoup moins des enzymes hépatiques CYP et pourraient également compter parmi les options de traitement.

Chez les patients qui souffrent d’effets indésirables reliés aux antidépresseurs ou qui présentent avec une dépression ou une anxiété réfractaire au traitement, les tests pharmacogénétiques peuvent révéler des informations critiques sur le métabolisme des médicaments d’un patient. Les tests pharmacogénétiques qui incluent beaucoup d’enzymes CYP, appuyé par une révision de la pharmacothérapie par des pharmaciens cliniciens experts, pourraient aider les médecins de soins de première ligne et les psychiatres à identifier les options de traitement préférables pour un patient spécifique et contribuer à diminuer le nombre d’essais de médicaments.

Références choisies:

Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, Tourjman SV, Bhat V, Blier P, Hasnain M, Jollant F, Levitt AJ, MacQueen GM, McInerney SJ, McIntosh D, Milev RV, Müller DJ, Parikh SV, Pearson NL, Ravindran AV, Uher R; CANMAT Depression Work Group. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments. Can J Psychiatry. 2016 Sep;61(9):540-60.

Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G., et al Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet VOLUME 391, ISSUE 10128, P1357-1366, APRIL 07, 2018

Hicks, J.K. at al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC®) for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Tricyclic Antidepressants: 2016 Update (December 2016)  Clin Pharmacol Ther. 2017 Jul; 102(1): 37–44

Hicks, J.K. at al., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Clin Pharmacol Ther. 2015 Aug; 98(2): 127–134.

Zhou Y., Ingelman-Sundberg M., Lauschke V.M. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clin Pharmacol Ther. 2017 Oct; 102(4): 688–700.

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