Pour toute personne ayant subi plusieurs crises d’épilepsie, les médicaments représentent généralement la première ligne de traitement. Il en existe différents types mais leur objectif commun est de réussir à contrôler les symptômes de l’épilepsie et prévenir la survenue de nouvelles crises. Le choix du médicament à prescrire dépend de plusieurs facteurs, tels que le type d’épilepsie, le type de crise, le risque d’effets secondaires, vos autres problèmes de santé ou encore les médicaments que vous prenez déjà. Le risque d’effets secondaires varie d’un médicament à l’autre et d’un individu à l’autre. Ainsi, trouver un traitement contre l’épilepsie qui conduit à une rémission des crises, sans effets indésirables, peut s’avérer compliqué… Jusqu’à 30 % des patients ne répondent pas correctement aux anticonvulsivants qu’ils essaient. Afin de mieux comprendre l’origine de ces échecs thérapeutiques, nous vous offrons ici un aperçu de comment votre ADN est susceptible d’impacter le métabolisme de différents médicaments antiépileptiques (MAE en abrégé).

Le rôle des enzymes hépatiques dans le traitement de l’épilepsie

Diverses enzymes hépatiques, appelées cytochromes P450, jouent un rôle essentiel dans la détermination de la rapidité avec laquelle votre corps élimine un médicament antiépileptique. Une dose inadaptée de MAE causera par exemple une somnolence excessive, une réduction de la concentration, un « brouillard mental » et des troubles gastro-intestinaux. L’évaluation des variations génétiques d’enzymes hépatiques spécifiques, par le biais des tests pharmacogénétiques, vous permettra, ainsi qu’à votre médecin, de savoir quels sont les MAEs éliminés trop lentement par votre corps, à un rythme correct ou trop rapide. Ces informations sont une aide précieuse pour choisir le médicament le plus adapté à votre métabolisme, au bon dosage, afin de vous offrir un traitement le plus efficace possible. Cet article illustre comment les principaux gènes impliqués dans le métabolisme des MAEs (HLA, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, UGT2B15 et UGT1A1) déterminent la façon dont vous répondez aux médicaments.

Quels médicaments sont utilisés pour traiter l’épilepsie ?

Il est primordial d’utiliser le bon médicament, c’est-à-dire celui qui est adapté à votre état de santé général et à votre type de crise d’épilepsie. Certains médicaments sont prescrits pour réduire les risques de convulsions, tandis que d’autres ne sont donnés qu’en cas d’état de mal épileptique aigu (crises prolongées). Le tableau ci-dessous décrit comment un test pharmacogénétique permet à un professionnel de santé de choisir les MAEs adéquats, selon le profil génétique du patient.

Comment le métabolisme de vos médicaments peut orienter les décisions relatives à votre traitement antiépileptique

Les posologies de phénytoïne (Dilantin), du divalproex (Depakote) et de l’acide valproïque doivent être ajustées selon les variations du gène CYP2C9. Les personnes métaboliseurs lents du CYP2C9 (activité ralentie de l’enzyme) ne doivent pas prendre de divalproex, de phénytoïne ou d’acide valproïque, en raison du risque élevé d’intolérance médicamenteuse. Les personnes dont l’activité de l’enzyme CYP2C9 est réduite ont besoin d’une dose significativement plus faible, en vue d’obtenir une meilleure tolérance au traitement.

Le brivaracétam (Briviact) et le lacosamide (Vimpat) sont métabolisés par le CYP2C19. Jusqu’à 10 % des Nord-Américains sont des métaboliseurs lents du CYP2C19 et auraient donc besoin d’un traitement alternatif. Tandis que 18 % des Nord-Américains sont métaboliseurs rapides ou ultrarapides du CYP2C19 et devraient ainsi bénéficier de doses ajustées.

Le clonazépam (Klonopin) et le lorazépam (Ativan) sont indiqués dans le traitement de l’état de mal épileptique aigu mais ne doivent pas être prescrits pour une utilisation prolongée. Ces médicaments sont administrés par voie intraveineuse, en unité de soins intensifs, avec une surveillance continue de l’EEG (électroencéphalogramme). L’enzyme hépatique CYP3A4 métabolise le clonazépam et des interactions avec de nombreux autres médicaments sont probables. En effet, cette enzyme métabolise également le topiramate ainsi que l’éthosuximide et il faut noter qu’environ 10% des individus ont une activité enzymatique intrinsèquement réduite.

Le lorazépam et la lamotrigine (Lamictal) sont métabolisés par les enzymes UGT : UGT2B15, UGT1A1 et UGT1A4, dont les variations génétiques sont très fréquentes. Lorsque des personnes possédant une activité réduite de l’UGT2B15 prendront une dose standard de lorazépam, elles seront exposées à un risque accru de somnolence ou d’effets secondaires. L’acide valproïque est également connu pour augmenter les taux sanguins de lamotrigine (il s’agit d’une interaction médicamenteuse). Par conséquent, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire, en tenant compte à la fois des variations génétiques du patient et des autres médicaments qu’il utilise.

Le lévétiracétam (Keppra) est l’un des rares MAEs qui ne dépend pas du métabolisme hépatique et qui peut donc être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’épilepsie, sans aucun souci.

Des médicaments incompatibles peuvent s’avérer mortels

Les effets indésirables représentent la cause la plus courante d’arrêt ou de non-prescription de médicaments antiépileptiques. Des effets indésirables graves peuvent survenir si le médicament n’est pas compatible avec votre génome. Un traitement insuffisant de l’épilepsie et une mauvaise observance auront de lourdes conséquences sur vous ou les membres de votre famille. En effet, sans protection contre les crises, vous serez exposé à un risque élevé de décès ou d’accidents secondaires aux crises. Les tests pharmacogénétiques, comme Pillcheck, aident à réduire les effets indésirables et offrent une certaine tranquillité d’esprit au patient.

Un récent rapport prouve que les patients ayant un traitement antiépileptique conséquent, avec trois médicaments ou plus, ont un risque de mort subite trois fois plus faible que ceux traités avec un seul MAE. Les combinaisons thérapeutiques comprenant de la lamotrigine, de l’acide valproïque et du lévétiracétam ont été associées à une réduction considérable de ce risque. Un traitement concomitant avec des statines a également permis une réduction du risque de mort subite, tandis que les antidépresseurs n’ont eu aucun effet. Alors qu’aucun MAE spécifique n’ait été associé à un risque plus élevé que les autres, une mauvaise adhésion au traitement, quant à elle, augmente le risque de décès lié aux crises. En général, le risque d’effets secondaires augmente proportionnellement au nombre de médicaments que prend le patient. Les tests pharmacogénétiques orientent la prescription médicale et participent à l’ajustement des posologies, afin de réduire les risques et rendre le patient plus serein.

Le risque de toxicité dépend également d’autres variations génétiques

Des variations génétiques spécifiques des gènes HLA-A et HLA-B exposent le patient à un risque de toxicité cutanée sévère, connu sous le nom de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Chez les personnes atteintes d’épilepsie, en particulier celles ayant des origines asiatiques, un test de recherche de variants HLA devrait être effectué avant toute initiation d’un traitement antiépileptique, afin d’évaluer le risque de SSJ. Au Canada, les systèmes de santé provinciaux prennent en charge les tests HLA spécialisés, lorsqu’ils sont prescrits par votre médecin.

Considérations à prendre en compte lors d’un traitement à long terme

Le topiramate et la vigabatrine sont susceptibles d’induire des troubles ophtalmiques, comme un glaucome, accompagné d’une réduction bilatérale du champs visuel (difficulté à voir sur le côté). Ces médicaments devraient être évités chez les personnes ayant des antécédents familiaux de glaucome, de cataracte et de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Des tests génétiques de diagnostic clinique spécialisés (distincts des tests pharmacogénétiques Pillcheck) sont capables d’évaluer vos prédispositions génétiques à ces pathologies oculaires.

Le cannabidiol, une nouvelle thérapie

La FDA a récemment approuvé le cannabidiol (CBD) pour la prise en charge de certaines formes spécifiques d’épilepsie comme le syndrome de Lennox-Gastaut et le syndrome de Dravet, sous son nom de marque : EPIDIOLEX®. Contrairement aux huiles à base de CBD dédiées au grand public ou aux gommes à macher que vous pouvez acheter sans ordonnance, EPIDIOLEX® est formulé à un dosage de CBD bien précis.

Bien qu’il existe divers dosages de CBD disponibles, il est fortement déconseillé d’utiliser du CBD pour traiter l’épilepsie sans avis préalable de votre médecin ou pharmacien. Le CBD est métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2C19, par conséquent il est susceptible d’interférer avec le métabolisme du brivaracétam, du lacosamide, de la phénytoïne, de l’acide valproïque et d’autres MAEs. D’après les recommandations de la FDA concernant EPIDIOLEX®, l’utilisation du cannabidiol augmente les concentrations sanguines de certains médicaments antiépileptiques. Donc l’utilisation de CBD n’est pas sans conséquence sur le traitement antiépileptique d’un patient.

Le risque d’interactions médicamenteuses ne doit pas être ignoré. Des études ont prouvé que les consommateurs de cannabis auraient souvent besoin de doses plus élevées d’anesthésiants pour atteindre le niveau de sédation recherché et rester inconscients. En effet, une étude récente a montré que les consommateurs de cannabis avaient besoin de plus d’une triple dose de propofol. Le CBD peut perturber la réponse de l’organisme à plusieurs MAEs, le risque d’effets indésirables graves chez ces personnes épileptiques serait alors majoré. Si vous avez déjà un traitement médicamenteux, Il est préférable de consulter un pharmacien expert si vous envisagez de consommer du cannabis médical. Pillcheck est là pour vous aider à évaluer si vous pouvez utiliser les cannabinoïdes en toute sécurité.

Les tests pharmacogénétiques orientent le choix du traitement antiépileptique

Les tests pharmacogénétiques permettent de prédire le métabolisme d’un large spectre de médicaments indiqués dans le traitement de l’épilepsie. Pillcheck est un service de pointe d’optimisation des prescriptions médicamenteuses, grâce à la pharmacogénétique. Il comprend un test pharmacogénétique de précision ainsi qu’une analyse de vos médicaments, effectuée par un pharmacien clinicien. Les pharmaciens de Pillcheck fourniront à votre médecin des recommandations écrites sur les médicaments antiépileptiques et les posologies les plus sécuritaires pour vous. L’objectif de Pillcheck est donc d’améliorer la prise en charge de votre maladie.

Résumé

• Les médicaments antiépileptiques doivent être adaptés à votre type d’épilepsie et à votre profil génétique
• Un traitement inadapté peut entraîner de nombreux effets indésirables et réduire votre observance thérapeutique, ce qui pourrait être fatal
• Les gènes HLA déterminent le risque de SSJ, une toxicité cutanée sévère induite par les MAEs. Demandez à votre médecin de plus amples informations, afin de savoir si vous faites partie des patients à haut risque
• Les tests pharmacogénétiques, couplés à l’analyse de vos médicaments par un pharmacien offrent des informations cruciales sur le métabolisme de nombreux médicaments antiépileptiques
• La connaissance de votre profil héréditaire, impliqué dans le métabolisme des médicaments, peut aider votre médecin à choisir les posologies adaptées et ainsi réduire au maximum les effets secondaires possibles.

Références sélectionnées

Simona Balestrinia et Sanjay M. Sisodiyaa, Pharmacogénomique dans l’épilepsie Neurosci Lett. 22 février 2018 ; 667 : 27-39.

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Étiquette du médicament EPIDIOLEX FDA https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf

Muhammad A. Alsherbiny et Chun Guang Lii Cannabis médicinal – Interactions médicamenteuses potentielles (Bâle) . mars 2019 ; 6(1) : 3.

Ortega-Vázquez A et al., Influence des variantes génétiques et du co-traitement antiépileptique sur la concentration plasmatique de lamotrigine chez les patients métis mexicains atteints d’épilepsie The Pharmacogenomics Journal volume 20, pages 845-856 (2020).