Génétique et TSA : comment les tests ADN peuvent guider le traitement de l'autisme

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles courants du neuro-développement qui surviennent en raison de diverses variations génétiques. Des études génomiques récentes ont identifié le rôle des modifications structurelles de l'ADN de centaines de gènes dans la prédisposition au TSA. Bien qu'aucun médicament ne puisse guérir les principaux symptômes de l'autisme, ils peuvent aider à résoudre certains troubles du comportement, tels que l'irritabilité, l'anxiété, la dépression et le TDAH. Nous développerons ici comment l'analyse génétique permet d’optimiser le traitement de l'autisme.

L'Académie américaine de pédiatrie, dans un récent rapport clinique sur l'autisme, recommande de commencer une thérapie comportementale précoce de l'autisme. De nombreux enfants atteints de TSA finissent par prendre des médicaments utilisés pour gérer l'irritabilité, le TDAH et l'épilepsie. Une revue de 2015 met en évidence l'efficacité de divers médicaments pour traiter l'autisme, mais malheureusement leurs effets secondaires peuvent être assez préoccupants… Si un enfant doit prendre des antipsychotiques, des médicaments indiqués dans le TDAH ou encore des antiépileptiques, il est primordial que vous compreniez comment son corps va métaboliser chaque médicament.

Autisme et réponse aux médicaments

La plupart des médicaments sont métabolisés par un groupe d'enzymes hépatiques appelées « cytochromes P450 » ou « CYP ». Les variations génétiques peuvent affecter l'activité de ces enzymes hépatiques. Le niveau d’activité d'une enzyme spécifique détermine à la fois l'efficacité et les effets secondaires des différents médicaments pris par le patient. Une clairance ralentie du médicament augmente le risque d'effets secondaires dus à l'accumulation de médicament dans la circulation sanguine. À l’inverse, un métabolisme plus rapide réduit la concentration sanguine et l'efficacité du médicament.

Les tests pharmacogénétiques déterminent le niveau d'activité de ces enzymes hépatiques et prédisent comment chaque individu réagira à divers médicaments. Grâce à la génétique, on évite ainsi d’utiliser des médicaments ou des dosages susceptibles de provoquer des effets indésirables, ou de choisir des traitements qui seront inefficaces. Le service de tests pharmacogénétiques Pillcheck combine une analyse de l'ADN et un examen des médicaments par un pharmacien expert afin de choisir le traitement optimal de l'autisme, adapté à chaque individu.

Antipsychotiques

La rispéridone (Risperdal) et l’aripiprazole (Abilify) sont deux médicaments approuvés par la FDA pour le traitement de l'irritabilité autistique. Ces antipsychotiques permettent de lutter contre l'agressivité, l'automutilation et les divers troubles du comportement dont souffrent les enfants et les adultes autistes. Toutefois il est important de savoir que la rispéridone peut provoquer certains effets indésirables. Elle affecte l'équilibre hormonal et peut entraîner une augmentation mammaire chez les adolescents (gynécomastie qui affecte l’homme). L'utilisation d'antipsychotiques peut également aggraver les mouvements involontaires.

L'enzyme hépatique CYP2D6 métabolise à la fois la rispéridone et l'aripiprazole. D'autres médicaments antipsychotiques, tels que la clozapine et l'olanzapine, sont également métabolisés par cette enzyme hépatique. Jusqu'à 50 % des Nord-Américains ont un métabolisme CYP2D6 altéré (plus rapide ou plus lent que ce qui est considéré comme « normal »). Pour les personnes dont le métabolisme du CYP2D6 est altéré, la quétiapine représente une alternative possible. Elle est métabolisée par une enzyme hépatique différente, appelée CYP3A5. Les tests génétiques de réponse aux médicaments peuvent donc fournir des informations utiles sur le traitement de l'autisme.

Benzodiazépines

Les benzodiazépines sont utilisées pour traiter l'anxiété et les troubles du sommeil. Elles sont également indiquées en cas de comportements agressifs et d'irritabilité. Cependant, sur le long terme, l'utilisation de benzodiazépines est associée à un risque de dépendance et de somnolence excessive. Le clonazépam (Klonopin) et le lorazépam (Ativan) peuvent être utilisés pour le traitement de l'autisme mais ne doivent pas être prescrits pour une utilisation prolongée. Le clonazépam, métabolisé par l'enzyme hépatique CYP3A4, peut interagir avec de nombreux autres médicaments. Environ 10% des personnes ont une activité de cette enzyme intrinsèquement réduite.

Le lorazépam est éliminé par une enzyme différente appelée UGT2B15, dont les variations sont très courantes. Les personnes dont l'activité UGT2B15 est réduite souffrent de somnolence excessive ou d'autres effets secondaires. Un test ADN peut fournir des informations intéressantes sur la façon dont votre enfant va réagir à ces benzodiazépines.

Stimulants et médicaments pour le TDAH

Le méthylphénidate (Ritalin) et l'atomoxétine sont des médicaments couramment utilisés dans le traitement du TDAH. Ils peuvent également aider à la gestion d'autres symptômes qui vont souvent de pair avec l'autisme, comme l'hyperactivité, l'impulsivité et l'inattention. Des études cliniques suggèrent qu'environ la moitié des enfants autistes sont traités par des stimulants, malgré le fait que certains subissent des effets secondaires gênants comme des troubles du sommeil. De ce fait, bien que les amphétamines soient des stimulants, elles ne doivent pas être utilisées pour le traitement des TSA en raison de leur impact négatif sur le sommeil. Par conséquent, lorsque les troubles du sommeil sont un problème, l'atomoxétine peut être utilisée en remplacement chez les adolescents atteints de TSA.

La venlafaxine, à faible dose (antidépresseur de la classe des IRSN), lorsqu’elle est associée à des antipsychotiques, pourrait améliorer les comportements d'automutilation et les symptômes de type TDAH. L'enzyme hépatique CYP2D6 métabolise l'atomoxétine et la venlafaxine. Un test ADN peut déterminer si votre enfant est un métaboliseur normal, lent ou rapide de ce médicament.

Antidépresseurs

Alors que de nombreuses personnes autistes prennent des antidépresseurs, les études cliniques fournissent des résultats mitigés sur l'impact des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) sur les symptômes de l'autisme. Toutefois, ils peuvent être utiles pour traiter les troubles obsessionnels compulsifs, la dépression et l'anxiété chez l’enfant atteint de TSA. Il a été démontré que la sertraline (Zoloft) améliore le trouble d’anxiété de séparation. Le citalopram (Celexa) et la fluoxétine (Prozac) peuvent être prescrits pour gérer les phobies et l'anxiété. Les ISRS sont généralement métabolisés par l'enzyme hépatique CYP2C19 ou CYP2D6. Le CYP2D6 métabolise la fluoxétine, il ne doit donc pas être utilisé avec les antipsychotiques en raison du risque élevé d'interactions médicamenteuses.

Des études génétiques montrent que jusqu'à 77 % des Nord-Américains ont un métabolisme altéré d'une seule enzyme ou des deux enzymes. Dans le cadre du traitement de l'autisme, les tests ADN permettent de choisir correctement les antidépresseurs à utiliser afin de prendre en charge l'anxiété, la dépression et les phobies. Cependant, les ISRS n'ont pas d'impact positif sur les comportements répétitifs, et les antipsychotiques associés aux ISRS peuvent exacerber les mouvements répétitifs incontrôlés.

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent être utiles dans la gestion des troubles du mouvement. Cependant, ces médicaments suppriment la production de mélatonine et sont susceptibles de causer des troubles du sommeil. Ainsi la mise en place d’une supplémentation en mélatonine aiderait à minimiser ces troubles du sommeil induits par les bêta-bloquants. Le métoprolol, le nébivolol, le timolol et le propranolol sont des bêta-bloquants métabolisés par l'enzyme CYP2D6. Ils doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont pris avec des antipsychotiques et des antidépresseurs également métabolisés par cette enzyme. Les métaboliseurs ultrarapides ou lents du CYP2D6 doivent éviter ces bêta-bloquants en raison d'un risque élevé d'effets secondaires.

Anticonvulsivants

L'épilepsie est fréquente chez les enfants atteints de TSA ; des médicaments antiépileptiques peuvent être nécessaires. La phénytoïne (Dilantin), le divalproex (Depakote) et l'acide valproïque sont des antiépileptiques couramment prescrits. La posologie de ces médicaments doit être ajustée en fonction des variations du gène CYP2C9. Les enfants atteints de TSA, faibles métaboliseurs du CYP2C9, ne doivent pas prendre de divalproex, de phénytoïne ou d'acide valproïque en raison du risque élevé d'intolérance médicamenteuse. En guise de remplacement ils peuvent être traités par du brivaracétam (Briviact) ou du lacosamide (Vimpat), qui sont métabolisés par le CYP2C19. Cependant, plus de 18 % des Nord-Américains sont des métaboliseurs rapides ou ultrarapides du CYP2C19 et risquent de ne pas répondre à ces médicaments. De plus, 10 % sont des métaboliseurs lents et nécessiteront un traitement alternatif.

Les médicaments antiépileptiques comme la gabapentine, la prégabaline et l’oxcarbazépine ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques et sont plutôt éliminés par les reins. Tous les antiépileptiques peuvent provoquer un choc toxique aigu connu sous le nom de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), qui se manifeste par une réaction cutanée sévère. Pour les enfants autistes d'origine asiatique, les tests rechercheront la présence de variantes dans les gènes HLA, qui déterminent la réponse immunitaire associée au SSJ, avant l’instauration d’un traitement antiépileptique. Le clonazépam est une benzodiazépine qui peut également être utilisée pour traiter l'épilepsie chez les enfants porteurs d'allèles HLA à haut risque de SSJ. Il est important de noter que Pillcheck n'inclut pas ces gènes HLA, car ce test n'est pertinent que pour certains groupes ethniques spécifiques et un tel test est couvert par les systèmes de santé provinciaux au Canada.

Le rôle de la génétique dans le traitement médicamenteux de l'autisme

• Chez les enfants autistes et agités, les troubles du mouvement peuvent être d'origine médicamenteuse
• Le risque d'effets secondaires induits par les médicaments est lié aux enzymes hépatiques responsables du métabolisme des médicaments.
• Les tests ADN aident à sélectionner les médicaments adaptés et à comprendre quelles options thérapeutiques peuvent être utilisées en toute sécurité.
• Pillcheck est un test pharmacogénétique rapide et facile qui est utile pour un large spectre de médicaments. Il couvre de nombreux médicaments utilisés pour le traitement de l'autisme, y compris les antipsychotiques, les médicaments pour le TDAH, les antidépresseurs, les antiépileptiques, les benzodiazépines et les bêta-bloquants. Il aide les médecins à choisir le médicament et la dose optimale pour votre enfant.

Références :

1. LeClerc S and Easley D, Pharmacological Therapies for Autism Spectrum Disorder: A Review P T. 2015 Jun;40(6):389-97.Pharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespanPharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespan
2. Brigham and Women’s Hospital. (2012, September 28). Making headway on beta-blockers and sleep. ScienceDaily.
3. Doyle, CA, Pharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespan Dialogues Clin Neurosci. 2012 Sep; 14(3): 263–279.
4. Ahmed Z at al., Psychotropic prescribing rates and pharmacogenomic testing implications for autism in the Canadian primary care sentinel surveillance network Pharmacogenet Genomics. 2021 Sep 20.