Quelle est la précision des tests pharmacogénétiques?

La pharmacogénétique (PGx) utilise votre profil génétique pour prédire comment votre organisme est susceptible d’éliminer certains médicaments et d’y réagir, afin que votre prescripteur puisse choisir un médicament et une dose plus susceptibles de vous convenir. Ce domaine est né il y a plus de 70 ans, et il existe aujourd’hui des lignes directrices de prescription bien établies que les médecins et les pharmaciens peuvent suivre. Mais quelle est la précision d’un test pharmacogénétique, et que faut-il rechercher? En bref : un test de qualité clinique effectué dans un laboratoire accrédité détecte de façon très fiable les variantes qu’il analyse. L’utilité du résultat dépend des variantes et des gènes que le test inclut, de la façon dont les résultats sont interprétés et de leur examen en tenant compte de vos autres médicaments.

Que signifie « précis » pour un test pharmacogénétique?

La précision d’un test pharmacogénétique repose sur trois éléments :

• La précision du laboratoire. Le laboratoire identifie-t-il correctement les variantes génétiques qu’il analyse? Les laboratoires cliniques accrédités valident leurs méthodes, utilisent des échantillons de référence et participent à des programmes de contrôle de la qualité.
• La couverture. Le test inclut-il les variantes importantes, y compris celles qui sont fréquentes chez des personnes de différentes origines, ainsi que les changements du nombre de copies d’un gène?
• L’interprétation. Vos résultats sont-ils traduits en un profil de métaboliseur (lent, intermédiaire, normal, rapide ou ultrarapide) et en recommandations selon des lignes directrices cliniques reconnues?

Un test peut être très précis en laboratoire et passer quand même à côté d’informations importantes s’il n’inclut pas les bonnes variantes ; les trois éléments comptent donc.

Comment fonctionne un test génétique pour les médicaments?

Vous prélevez un échantillon d’ADN à la maison et l’envoyez à un laboratoire clinique certifié. Le laboratoire extrait l’ADN et détermine quelles versions de chaque gène vous portez. Vos résultats sont ensuite comparés à une liste de variantes génétiques connues qui modifient la façon dont les médicaments sont éliminés ou agissent dans l’organisme, puis traduits en un rapport fondé sur des lignes directrices cliniques.

Quels gènes et quelles variantes faut-il analyser?

Le génome humain compte environ 20 000 gènes, et les différents tests génétiques en examinent différentes parties selon leur objectif. Certains tests grand public se fient à une seule variante d’un seul gène pour prédire, par exemple, la tolérance à la caféine ou le meilleur type d’exercice, ce qui est rarement fiable. Les tests généalogiques à grande échelle analysent des centaines de milliers de variantes pour retracer l’histoire familiale, mais ils ne sont pas conçus pour guider la prescription et passent souvent à côté de variantes clés qui influencent la réponse aux médicaments.

Un test pharmacogénétique clinique se concentre sur les gènes qui influencent les médicaments, et sur les variantes précises de ces gènes qui modifient le fonctionnement des enzymes. Des groupes d’experts, sous la direction de l’Association for Molecular Pathology, publient des listes minimales recommandées de variantes que les laboratoires cliniques devraient analyser pour des gènes comme CYP2C19 et CYP2D6. Ces listes ont été établies en tenant compte de la fréquence des variantes dans de nombreuses populations. Un test qui omet des variantes recommandées peut classer à tort une personne comme métaboliseur normal.

Pourquoi CYP2D6 exige-t-il une attention particulière?

CYP2D6 est l’un des gènes du métabolisme des médicaments les plus importants et les plus complexes. Certaines personnes n’ont aucune copie du gène, d’autres en portent des copies supplémentaires, et d’autres encore portent des versions hybrides. Un test qui ne lit que les changements d’une seule lettre dans l’ADN ne peut pas détecter ces différences ; un test de qualité clinique doit donc aussi mesurer le nombre de copies de CYP2D6.

Cela a des conséquences concrètes. Par exemple, la codéine, un ingrédient de certains analgésiques sur ordonnance comme le Tylenol No 3, n’agit qu’une fois que le foie l’a transformée en morphine grâce à CYP2D6. Les personnes qui ont des copies fonctionnelles supplémentaires du gène peuvent être des métaboliseurs ultrarapides : elles transforment les doses habituelles de codéine en trop de morphine, trop vite, ce qui peut causer une somnolence extrême, un ralentissement de la respiration et, rarement, la mort. Les personnes sans copie fonctionnelle, les métaboliseurs lents, obtiennent peu de soulagement. Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) recommande aux deux groupes d’éviter la codéine et le tramadol.

L’origine ethnique influence-t-elle la précision d’un test pharmacogénétique?

Elle peut l’influencer. Certaines variantes importantes sont beaucoup plus fréquentes dans certaines populations. Par exemple, la proportion de métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6 varie de quelques pour cent dans certaines populations à plus de 10 % dans d’autres, et certaines variantes à fonction réduite de CYP2D6 et de CYP2C19 sont fréquentes chez les personnes d’origine africaine ou est-asiatique, mais rares chez les personnes d’origine européenne. Un test conçu surtout autour des variantes fréquentes chez les personnes d’origine européenne peut donner des résultats moins précis pour les autres. Un panel qui inclut des variantes présentes dans de nombreuses populations, ainsi que le nombre de copies des gènes, permet à un plus grand nombre de personnes d’obtenir des résultats précis pour plus de médicaments.

Que ne peut pas révéler un résultat génétique?

• D’autres médicaments peuvent modifier votre profil de métaboliseur. Certains médicaments, comme la fluoxétine, la paroxétine et le bupropion, bloquent fortement CYP2D6. Une personne qui est génétiquement un métaboliseur normal peut alors se comporter comme un métaboliseur lent. C’est ce qu’on appelle la phénoconversion, et c’est l’une des raisons pour lesquelles vos résultats doivent être examinés en tenant compte de tous les médicaments que vous prenez.
• Les gènes ne sont pas le seul facteur. L’âge, le fonctionnement des reins et du foie, d’autres problèmes de santé, l’alimentation, le tabagisme et l’alcool influencent aussi la réponse aux médicaments. Chez les femmes, les traitements hormonaux comptent également. Les pilules contraceptives contenant des œstrogènes peuvent ralentir nettement CYP2C19, de sorte qu’une femme qui les prend peut éliminer certains médicaments, comme certains antidépresseurs et les inhibiteurs de la pompe à protons, plus lentement que ne le laisse prévoir son résultat génétique. Elles peuvent aussi réduire d’environ la moitié les taux de lamotrigine, un médicament contre l’épilepsie et les troubles de l’humeur. La grossesse modifie aussi l’activité de plusieurs enzymes du métabolisme des médicaments. Informez votre pharmacien si vous utilisez une contraception hormonale, une hormonothérapie de la ménopause ou tout autre traitement hormonal.
• Les variantes rares ou non analysées. Si aucune des variantes analysées n’est détectée, le gène est généralement rapporté comme normal. De très rares variantes qui ne font pas partie du test peuvent à l’occasion modifier le fonctionnement d’une enzyme.
• L’efficacité d’un médicament. Un test pharmacogénétique prédit comment votre organisme prend en charge un médicament, et non si votre maladie y répondra.

Tous les médicaments font-ils l’objet de lignes directrices pharmacogénétiques?

Non. Une douzaine d’enzymes du foie de la famille du cytochrome P450 (CYP) éliminent de 70 à 80 % des médicaments utilisés en clinique, et les variantes génétiques influencent fortement plusieurs d’entre elles, notamment CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9. Les lignes directrices cliniques de groupes d’experts comme le CPIC et le Dutch Pharmacogenetics Working Group, ainsi que les monographies de Santé Canada et de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, donnent des recommandations fondées sur le génotype pour une liste croissante de médicaments. Pour les autres médicaments, les données ne suffisent pas encore pour guider la prescription selon les gènes.

Comment tirer le meilleur parti de mes résultats pharmacogénétiques?

Le test pharmacogénétique est un outil complémentaire pour les prescripteurs, et non un substitut au jugement clinique. Transmettez vos résultats à votre médecin, à votre infirmière praticienne et à votre pharmacien. Les cliniciens qui ont de l’expérience en pharmacogénétique constatent souvent que les résultats expliquent pourquoi certains médicaments n’ont pas fonctionné ou ont causé des effets secondaires dans le passé, ce qui peut vous donner confiance pour essayer un médicament mieux adapté à vos gènes. Pour en savoir plus, lisez comment les tests pharmacogénétiques aident les prescripteurs.

Avant votre rendez-vous, il est utile de préparer une liste :

• des médicaments que vous prenez actuellement, y compris les produits en vente libre et les suppléments;
• des médicaments que vous avez pris dans le passé, et de tout effet secondaire ou manque d’efficacité;
• des symptômes que vous ressentez actuellement.

N’arrêtez pas et ne modifiez pas un médicament de vous-même en fonction de vos résultats.

Comment un test Pillcheck peut-il aider?

Un test Pillcheck analyse les gènes qui influencent la réponse aux médicaments, y compris le nombre de copies de CYP2D6. Un pharmacien clinicien examine vos résultats en tenant compte de tous vos médicaments, y compris les interactions possibles, et rédige des recommandations écrites pour votre prescripteur sur les médicaments et les doses les plus susceptibles de vous convenir. Pour en savoir plus, lisez Comment obtenir un test pharmacogénétique au Canada.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rapporte 24 gènes, en élargissant sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de test Pillcheck assure une grande précision pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites.

Résumé

• Un test pharmacogénétique de qualité clinique effectué dans un laboratoire accrédité détecte de façon très fiable les variantes qu’il analyse.
• L’utilité du résultat dépend des variantes incluses. Des groupes d’experts publient des listes de variantes recommandées qui tiennent compte de nombreuses origines.
• Pour CYP2D6, il faut mesurer le nombre de copies du gène, ce qui influence des médicaments comme la codéine et le tramadol.
• D’autres médicaments et les traitements hormonaux peuvent modifier le fonctionnement de vos enzymes ; les résultats doivent donc être examinés en tenant compte de tous vos médicaments.
• Les lignes directrices cliniques du CPIC et d’autres groupes, ainsi que les monographies de Santé Canada et de la FDA, guident les recommandations pour une liste croissante de médicaments.
• Transmettez vos résultats à votre prescripteur et à votre pharmacien, et ne modifiez pas vos médicaments de vous-même.

Questions fréquentes

Les résultats pharmacogénétiques peuvent-ils être erronés?

Les erreurs de laboratoire sont rares dans les laboratoires cliniques accrédités. Le plus souvent, un résultat est incomplet plutôt qu’erroné : le test peut ne pas inclure une variante rare, ou un autre médicament peut modifier le fonctionnement d’une enzyme. L’examen par un pharmacien aide à tenir compte de ces facteurs.

Un test d’ADN généalogique suffit-il pour guider mes médicaments?

Non. Les tests généalogiques servent à retracer l’histoire familiale. Ils passent souvent à côté de variantes et de copies de gènes importantes pour les médicaments, et ils ne fournissent pas de recommandations fondées sur des lignes directrices cliniques.

Dois-je refaire le test?

Non. Vos gènes ne changent pas, et vos résultats peuvent donc servir toute votre vie. Votre rapport peut être mis à jour à mesure que de nouvelles lignes directrices sont publiées.

Mes résultats changeront-ils si je commence un nouveau médicament?

Vos résultats génétiques ne changent pas, mais certains médicaments peuvent modifier temporairement le fonctionnement de vos enzymes. Informez votre pharmacien de tout nouveau médicament afin que vos recommandations puissent être revues.

Références

Pratt VM, Del Tredici AL, Hachad H, et al. Recommendations for clinical CYP2C19 genotyping allele selection: a report of the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn. 2018;20(3):269-276.

Pratt VM, Cavallari LH, Del Tredici AL, et al. Recommendations for clinical CYP2D6 genotyping allele selection: a joint consensus recommendation of the Association for Molecular Pathology, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, and the European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy. J Mol Diagn. 2021;23(9):1047-1064.

Crews KR, Monte AA, Huddart R, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):888-896.

Shah RR, Smith RL. Addressing phenoconversion: the Achilles’ heel of personalized medicine. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(2):222-240.

Tamminga WJ, Wemer J, Oosterhuis B, et al. CYP2D6 and CYP2C19 activity in a large population of Dutch healthy volunteers: indications for oral contraceptive-related gender differences. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(3):177-184.

Sidhu J, Job S, Singh S, Philipson R. The pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences of the co-administration of lamotrigine and a combined oral contraceptive in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol. 2006;61(2):191-199.

Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-141.

Abdullah-Koolmees H, van Keulen AM, Nijenhuis M, Deneer VHM. Pharmacogenetics guidelines: overview and comparison of the DPWG, CPIC, CPNDS, and RNPGx guidelines. Front Pharmacol. 2021;11:595219.

Bousman CA, Müller DJ. Pharmacogenetics in psychiatry: a companion, rather than competitor, to protocol-based care. JAMA Psychiatry. 2018;75(10):1090.