Hypersensibilité aux médicaments : génétique et toxicité médicamenteuse

Mise à jour du 16 juillet 2025

Les personnes peuvent développer des sensibilités sévères aux médicaments qui peuvent ressembler à des allergies médicamenteuses. Les réactions allergiques comprennent généralement des symptômes tels que des éruptions cutanées, des démangeaisons et un gonflement, pouvant aller jusqu'à l'anaphylaxie. Ces réactions se produisent lorsque des anticorps sont élevés en réponse à des ingrédients inactifs dans les comprimés ou parfois à des substances actives. Les allergies se manifestent généralement de manière immédiate, c'est-à-dire dans les minutes à l'heure suivant l'exposition à l'allergène. L'arrêt du traitement peut résoudre ces réactions allergiques. Bien que certaines réactions indésirables aux médicaments soient causées par des facteurs génétiques, il reste difficile d'identifier les mutations génétiques exactes responsables des réactions extrêmes d'hypersensibilité aux médicaments (DHR) pour de nombreux individus.

Déficiences génétiques responsables de la toxicité médicamenteuse

La déficience en G6PD entraîne une anémie hémolytique, qui peut être déclenchée par certains médicaments ou aliments. Le jaunissement de la peau et des yeux est parfois lié à une déficience en UGT1A1. Ces enzymes, ainsi que d'autres similaires, métabolisent différentes substances présentes dans les aliments et les médicaments. Cependant, il existe des réactions cutanées et muqueuses plus graves liées aux médicaments qui peuvent être potentiellement mortelles. Ces réactions sont souvent associées au système immunitaire et aux niveaux de médicaments dans le sang.

Médicaments présentant un risque plus élevé de réactions allergiques sévères

Les antibiotiques et les anticonvulsivants sont plus fréquemment signalés comme étant responsables de réactions cutanées sévères :

• vancomycine et antibiotiques à base de sulfamide,
• allopurinol,
• carbamazépine, lamotrigine et autres anticonvulsivants similaires.

Types de toxicités cutanées sévères

L'hypersensibilité médicamenteuse regroupe plusieurs syndromes, notamment la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), également connue sous le nom de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse induite (DIHS), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS)/la nécrolyse épidermique toxique (NET), et le syndrome d'activation des mastocytes (MCAS). Ces affections diffèrent par le moment et la gravité de leurs manifestations cliniques.

Le MCAS est une forme de réaction médicamenteuse pseudo-allergique qui peut se développer très rapidement après l'exposition au médicament. Le MCAS peut survenir comme hypersensibilité à :

• Morphine et autres opioïdes (à l'exception du fentanyl), ainsi que d'autres médicaments utilisés en anesthésie générale.
• Agents de contraste radiologique utilisés pour l'imagerie.
• Médicaments utilisés pour les lésions cérébrales traumatiques : icatibant, leuprolide, octréotide, sermorelina, cétorelix.
• Antibiotiques : ciprofloxacine, moxifloxacine, lévofloxacine et autres fluoroquinolones, ainsi que vancomycine.

La nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) peuvent se manifester de quelques heures à environ deux semaines après le début d'un nouveau traitement. Le SJS, une forme moins sévère de cette affection, se caractérise par des éruptions cutanées rouges qui s'étendent progressivement de la tête et du tronc vers les extrémités, ainsi que par des cloques et un gonflement des lèvres et des muqueuses. La NET, forme plus grave du SJS, présente des symptômes similaires mais beaucoup plus prononcés et étendus.

Le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) / syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse induite (DHR) peut survenir quelques semaines après le début d'un nouveau traitement. Les symptômes peuvent inclure des éruptions cutanées, de la fièvre, une augmentation du nombre de globules blancs, des anticorps allergiques, ainsi qu'une fonction hépatique ou rénale anormale. Les patients peuvent ne pas présenter de réactions indésirables au cours des deux premières semaines de traitement, mais un changement d'antibiotiques ou l'ajout de nouveaux médicaments peuvent déclencher une apparition soudaine du DRESS. Le risque de DRESS est accru avec des doses élevées de vancomycine et certains autres médicaments, ce qui peut entraîner des niveaux toxiques de médicaments dans l'organisme. Malheureusement, l'hypersensibilité médicamenteuse peut persister à vie dans ces conditions, qui se développent souvent plusieurs années après la disparition des symptômes initiaux et sont liées à plusieurs facteurs génétiques.

Facteurs génétiques des réactions d'hypersensibilité aux medicaments

Les gènes des antigènes leucocytaires humains (HLA) jouent un rôle crucial dans la capacité du système immunitaire à distinguer les molécules propres du corps des éléments étrangers. Bien que certains facteurs génétiques associés aux hypersensibilités médicamenteuses aient été identifiés, l'utilité clinique des tests pharmacogénétiques HLA pour prévenir ces conditions reste limitée.

Les étiquettes des médicaments recommandent souvent de procéder à un dépistage des sous-types HLA-A ou HLA-B pour évaluer le risque d'hypersensibilité médicamenteuse sévère. Le sous-type HLA-A, appelé allèle HLA-A*32:01, est particulièrement associé au syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). D'autres sous-types, tels que HLA-B*57:01, HLA-B*58:01, HLA-B*15:02, HLA-B*31:01, HLA-B*13:01 et HLA-C*04:01, sont également liés à un risque accru de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de DRESS. Il convient de noter que certains de ces facteurs de risque génétiques sont plus fréquents dans certaines populations ethniques. Cependant, de nombreux autres sous-types HLA-A et HLA-B peuvent également augmenter le risque de réactions cutanées graves aux médicaments. Une étude récente a montré que 30 % des personnes ayant souffert d'un SJS induit par l'allopurinol n'étaient pas porteuses d'allèles de risque HLA-A ou HLA-B connus. Ainsi, un résultat négatif au test ne garantit pas l'absence de risque pour l'utilisation des anticonvulsivants et des antibiotiques à haut risque. Il est important de souligner que seules certaines personnes porteuses des allèles de risque développent des toxicités médicamenteuses induites.

Autres gènes influençant le risque de toxicité médicamenteuse

Pour les médicaments antiépileptiques et l'allopurinol, d'autres variations génétiques jouent un rôle crucial. La phénytoïne et le valproate sont métabolisés par l'enzyme CYP2C9. Une fonction réduite de CYP2C9 entraîne une augmentation des concentrations sanguines du médicament, augmentant ainsi le risque d'effets indésirables, y compris l'hypersensibilité médicamenteuse. Pour atténuer le risque de toxicité médicamenteuse, des réductions de dose sont nécessaires. Les variations du gène ABCG2 ont également été associées au métabolisme et à l'efficacité de l'allopurinol. Des ajustements de la dose en fonction des variations génétiques du gène ABCG2 peuvent optimiser le traitement par allopurinol.

Test de sensibilité cutanée

Les tests cutanés utilisant de faibles doses de médicaments permettent d'évaluer la sensibilité d'une personne et le risque de réactions sévères à de nombreux médicaments. Avant de commencer un traitement, les tests cutanés pour l'allopurinol et les médicaments antiepileptiques peuvent aider à diminuer le risque de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET). Toutefois, ces tests ne permettent pas d’évaluer le risque de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). En revanche, les tests cutanés sont précieux pour confirmer le diagnostic chez les personnes présentant une hypersensibilité médicamenteuse et pour déterminer quels antibiotiques et médicaments antiepileptiques peuvent être utilisés en toute sécurité.

Résumé

• L'hypersensibilité médicamenteuse sévère peut être potentiellement fatale et doit être soigneusement évaluée pour identifier le médicament spécifique ainsi que d'autres médicaments susceptibles de provoquer des réactions similaires.
• Pour les personnes portant des allèles HLA à haut risque, il est recommandé de choisir des médicaments alternatifs ou de commencer le traitement à une dose réduite pour éviter les réactions cutanées graves.
• Un résultat négatif au test HLA indique un risque moyen, mais non nul, d'hypersensibilité médicamenteuse induite.
• Les tests cutanés permettent une évaluation plus précise du risque de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET), mais ne prédisent pas le risque de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Ces tests aident également à identifier les médicaments pouvant déclencher un syndrome d'activation des mastocytes (MCAS).
• Une hypersensibilité médicamenteuse généralisée, une fois développée, persiste à vie et nécessite une évaluation attentive de tous les médicaments. Si vous souffrez d'hypersensibilité médicamenteuse, il est crucial de consulter un pharmacien expert avant de commencer tout nouveau traitement.

Références

Phillips EJ et al., Drug hypersensitivity: Pharmacogenetics and clinical syndromes J Allergy Clin Immunol. 2011 Mar; 127(3 Suppl): S60–S66.

Manson LEN EJ et al.,  Genotyping for HLA risk alleles versus patch tests to diagnose anti-seizure medication induced cutaneous adverse drug reactions.  Front Pharmacol. 2022 Nov 21;13:1061419.

Campbell CN et al., HLA-B*58:01 is an Incomplete Predictor of Allopurinol-Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions medRxiv. 2025 May 25:2025.05.23.25328236. doi: 10.1101/2025.05.23.25328236.