Responsabilité médicale en pharmacogénétique : risques et bienfaits

Toute ordonnance comporte un certain risque d’effets secondaires ou d’échec du traitement. Les prescripteurs ont toujours tenu compte de l’âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale et hépatique et des autres médicaments. La pharmacogénétique (PGx) ajoute une autre information : la façon dont les gènes d’une personne influencent la transformation des médicaments et la réponse à ceux-ci. Comme de plus en plus de monographies et de lignes directrices cliniques incluent de l’information génétique, les prescripteurs se demandent ce que cela signifie pour leur responsabilité professionnelle. Cet article résume ce que disent les monographies, ce dont traite la littérature juridique et des mesures concrètes pour utiliser les résultats PGx de façon sûre.

Cet article fournit de l’information générale et ne constitue pas un avis juridique. Au Canada, les médecins peuvent communiquer avec l’Association canadienne de protection médicale (ACPM) pour obtenir des conseils adaptés à leur situation.

Pourquoi la pharmacogénétique compte-t-elle pour la sécurité de la prescription?

Pour de nombreux médicaments couramment prescrits, une part importante des gens sont des métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides ou ultrarapides et peuvent avoir besoin d’une autre dose ou d’un autre médicament pour éviter des effets secondaires ou un échec du traitement. Un test, idéalement avant le début du traitement, peut raccourcir la période d’essais et d’erreurs et aider à prévenir certaines réactions indésirables aux médicaments. Dans un vaste essai européen mené auprès de près de 7 000 patients, la prescription guidée par un panel de 12 gènes a réduit d’environ 30 % les réactions indésirables cliniquement importantes.

Le bienfait dépend de deux éléments : un test fiable qui couvre les bons gènes et variants, et une interprétation correcte fondée sur des lignes directrices reconnues, comme celles du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Le test pharmacogénétique fait maintenant partie des soins courants pour certaines paires gène-médicament et est encore émergent pour d’autres.

Que disent les monographies au sujet du test génétique?

Santé Canada, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments incluent de l’information pharmacogénétique dans les monographies de nombreux médicaments. Le tableau des associations pharmacogénétiques de la FDA présente les paires gène-médicament pour lesquelles la FDA juge les données suffisantes pour appuyer des recommandations de prescription, celles qui ont une incidence possible sur la sécurité ou la réponse, et celles qui influencent seulement les taux de médicament. La formulation des monographies varie :

• Test exigé avant l’utilisation. Pour quelques médicaments, la monographie exige un test génétique avant le début du traitement. Par exemple, l’abacavir (un médicament contre le VIH) exige un test du HLA-B*57:01, et le siponimod (contre la sclérose en plaques) exige un test du CYP2C9.
• Test recommandé chez certains patients. La monographie de la carbamazépine recommande un test du HLA-B*15:02 chez les patients dont l’ascendance provient de populations où ce variant est fréquent, en raison du risque de réactions cutanées graves.
• Information génétique pour guider le traitement. De nombreuses monographies décrivent comment les gènes influencent la dose ou la réponse sans exiger de test. Par exemple, la mise en garde encadrée du clopidogrel indique que les métaboliseurs lents du CYP2C19 en tirent moins de bienfaits, et la monographie de la warfarine comprend un tableau de doses fondé sur les variants génétiques. (La mise en garde encadrée de la warfarine porte elle-même sur le risque de saignement.)

Comme les recommandations propres au génotype sont de plus en plus fréquentes, les prescripteurs ont avantage à connaître les monographies et les lignes directrices des médicaments qu’ils prescrivent le plus souvent.

Que dit la littérature juridique sur la responsabilité?

Des commentateurs juridiques, dont Gary Marchant et Rachel Lindor dans Genetics in Medicine, ont décrit deux sources principales de responsabilité possible à mesure que la médecine personnalisée progresse :

• Ne pas tenir compte de l’information génétique disponible, par exemple lorsqu’une monographie recommande un test ou qu’un patient apporte des résultats pertinents, et qu’une réaction indésirable évitable survient.
• Mal interpréter ou mal appliquer des résultats génétiques, par exemple en suivant les recommandations d’un test mal validé.

Ils notent aussi que les tribunaux évaluent de plus en plus les soins selon ce que ferait un praticien raisonnable et informé, plutôt que seulement selon la pratique locale. Aux États-Unis, une poursuite a été intentée en 2012 (Scholz c. Kaiser Foundation Hospital) par une patiente qui avait développé un syndrome de Stevens-Johnson après avoir pris de la carbamazépine sans avoir subi le test du HLA-B*15:02, que la monographie recommande chez les patients d’ascendance asiatique. Au Canada, l’ACPM a publié des conseils sur les nouvelles obligations que le test génétique crée pour les médecins.

Le manque de familiarité avec la PGx est l’un des principaux obstacles à son utilisation. La formation et l’aide à la décision, comme l’examen par un pharmacien, peuvent aider à combler cet écart.

Comment les prescripteurs peuvent-ils utiliser les résultats PGx de façon sûre?

• Vérifiez la qualité du test. Utilisez des résultats provenant d’un laboratoire accrédité qui teste les variants recommandés par l’AMP, avec des recommandations fondées sur le CPIC, le Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) ou les monographies.
• Tenez compte des résultats lorsqu’ils sont disponibles. Si un patient apporte des résultats PGx, examinez-les pour les médicaments que vous prescrivez.
• Considérez l’ensemble du tableau. Les interactions médicamenteuses, l’âge, la fonction rénale et hépatique et d’autres facteurs peuvent modifier l’application d’un résultat génétique.
• Documentez votre raisonnement, y compris lorsque vous décidez de ne pas suivre une recommandation et pourquoi.
• Demandez de l’aide. Un pharmacien formé en pharmacogénétique peut aider à interpréter les résultats et proposer des options.

Que se passe-t-il dans des situations courantes?

Situation A : un métaboliseur normal. Le patient apprend qu’il est un métaboliseur normal pour le médicament prescrit. Le prescripteur peut utiliser la dose standard, avec une confiance accrue. Le résultat demeure utile toute la vie, car il peut guider de nombreuses ordonnances futures.

Situation B : un métaboliseur lent ou ultrarapide. Le rapport du patient recommande un changement de dose ou un autre médicament. Si le prescripteur suit une recommandation fondée sur les lignes directrices, le patient a plus de chances d’éviter des effets secondaires ou un échec du traitement. Si le prescripteur décide de ne pas la suivre, par exemple en raison d’autres facteurs cliniques, il est de bonne pratique de documenter son raisonnement et de surveiller étroitement le patient. Si une réaction indésirable que le résultat génétique aurait pu aider à prévenir survient, la décision de ne pas tenir compte du résultat pourrait être remise en question.

Comment Pillcheck peut-il aider les prescripteurs?

Pillcheck combine un test PGx effectué dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA au Canada et un examen des médicaments par un pharmacien clinicien formé en pharmacogénétique. Les recommandations suivent les lignes directrices du CPIC et les monographies de Santé Canada et de la FDA. Pillcheck analyse 24 gènes et élargit sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies de médicaments (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Pillcheck ne rapporte pas les gènes HLA : le test HLA, comme celui du HLA-B*15:02 avant la carbamazépine, devrait donc être demandé à un laboratoire clinique lorsqu’il est recommandé. Les prescripteurs trouveront des ressources éducatives gratuites et pourront communiquer avec notre équipe sur notre page pour les professionnels de la santé.

Résumé

• L’information pharmacogénétique figure dans un nombre croissant de monographies, du test exigé (par exemple, l’abacavir et le siponimod) à l’information sur la dose (par exemple, le clopidogrel et la warfarine).
• La littérature juridique décrit des risques liés au fait de ne pas tenir compte de l’information génétique disponible et au fait de mal interpréter les résultats.
• Des tests fiables, des recommandations fondées sur les lignes directrices, la documentation et le soutien d’un pharmacien aident les prescripteurs à utiliser les résultats PGx de façon sûre.
• Le test PGx peut aider à réduire les réactions indésirables aux médicaments lorsqu’il est utilisé correctement.
• Cet article fournit de l’information générale et ne constitue pas un avis juridique.

Questions fréquentes

Dois-je suivre toutes les recommandations d’un rapport PGx?

Non. Les recommandations appuient le jugement clinique. Considérez-les avec l’ensemble du tableau clinique du patient et documentez votre raisonnement si vous choisissez une autre approche.

Quels médicaments exigent un test génétique avant la prescription?

Seules quelques monographies exigent un test, comme celles de l’abacavir (HLA-B*57:01) et du siponimod (CYP2C9). Beaucoup d’autres recommandent un test chez certains patients ou comprennent de l’information sur la dose selon les gènes. Le tableau des associations pharmacogénétiques de la FDA et les lignes directrices du CPIC sont de bons points de départ.

Où puis-je obtenir des conseils sur la responsabilité?

Au Canada, les médecins peuvent communiquer avec l’Association canadienne de protection médicale (ACPM) pour obtenir des conseils adaptés à leur situation.

Un pharmacien peut-il aider à interpréter les résultats?

Oui. Chaque Pillcheck comprend un examen par un pharmacien formé en pharmacogénétique, qui fournit des recommandations écrites au prescripteur.

Références

1. US Food and Drug Administration. Table of Pharmacogenetic Associations.
2. Marchant GE, Lindor RA. Personalized medicine and genetic malpractice. Genet Med. 2013;15(12):921-922.
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