Quels médicaments alternatifs peuvent être utilisés pour le traitement de l’anxiété dans le cas d'une intolérance aux ISRS?

Le trouble d’anxiété généralisée (TAG) se traite souvent par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme l’escitalopram, la sertraline ou la paroxétine. Les études montrent que seulement 50 % à 60 % des personnes répondent à ces médicaments, que les taux de rémission se situent entre 25 % et 35 % et que bien des personnes ont des effets indésirables importants. Le test pharmacogénétique, qui montre comment votre ADN influence la façon dont vous métabolisez les médicaments, peut aider à comprendre pourquoi certaines personnes ne tolèrent pas les ISRS et à prévoir comment d’autres médicaments contre l’anxiété agiront chez elles. Il indique si vous êtes un métaboliseur normal, intermédiaire, rapide, ultrarapide ou lent pour des médicaments couramment prescrits.

Certaines personnes atteintes de TAG ont des effets indésirables sexuels, une aggravation de l’anxiété ou des troubles du sommeil liés aux ISRS. Il existe plusieurs raisons à l’intolérance aux ISRS, expliquées dans Vous demandez-vous pourquoi vous ne tolérez aucun antidépressif?

Voici un survol des autres médicaments utilisés contre l’anxiété, et de la façon dont les différences génétiques influencent leur efficacité et leur tolérabilité.

Devriez-vous cesser votre ISRS si vous avez des effets indésirables?

Pas de vous-même. L’arrêt brusque d’un ISRS peut causer des symptômes de sevrage et un retour de l’anxiété. Parlez-en d’abord à votre médecin ou à votre pharmacien. Ils peuvent ajuster la dose, vous proposer un autre médicament ou utiliser vos résultats pharmacogénétiques pour orienter le choix.

Quels médicaments les lignes directrices canadiennes recommandent-elles pour le TAG?

Les lignes directrices canadiennes de pratique clinique pour les troubles anxieux classent les médicaments contre le TAG par ligne de traitement :

• Première ligne : agomélatine*, duloxétine, escitalopram, paroxétine, prégabaline, sertraline et venlafaxine XR.
• Deuxième ligne : benzodiazépines (comme l’alprazolam, le bromazépam, le diazépam et le lorazépam), bupropion XL, buspirone, hydroxyzine, imipramine, quétiapine XR et vortioxétine.
• Troisième ligne : citalopram, divalproex, fluoxétine, mirtazapine et trazodone.

*L’agomélatine n’est pas offerte au Canada.

Duloxétine et venlafaxine

La duloxétine (Cymbalta) et la venlafaxine XR (Effexor XR) font partie d’une famille de médicaments appelés inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Les deux sont des traitements de première ligne du TAG. La duloxétine peut aussi aider les personnes qui ont des douleurs neuropathiques ou de la fibromyalgie.

La duloxétine est dégradée dans le foie par deux enzymes, le CYP1A2 et le CYP2D6. Selon les lignes directrices de 2023 du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), les métaboliseurs lents ou ultrarapides du CYP2D6 peuvent avoir plus d’effets indésirables ou une réponse plus faible à la duloxétine, mais aucun ajustement de dose précis n’est recommandé. Les interactions médicamenteuses comptent aussi : la duloxétine ne doit pas être associée à de puissants inhibiteurs du CYP1A2 comme la fluvoxamine. Selon une étude rapportée dans la monographie de la duloxétine, la prise de fluvoxamine avec la duloxétine a multiplié par environ six le taux sanguin de duloxétine.

La venlafaxine est dégradée principalement par le CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, le CPIC recommande d’envisager un autre antidépresseur qui ne dépend pas principalement du CYP2D6.

La desvenlafaxine (Pristiq) est la forme active de la venlafaxine. Elle est dégradée par l’enzyme CYP3A4 plutôt que par le CYP2D6 : les résultats du CYP2D6 n’ont donc pas d’effet sur elle. Au Canada, elle est approuvée pour la dépression plutôt que pour le TAG, mais votre médecin peut l’envisager si vous êtes un métaboliseur lent du CYP2D6.

Comment vos gènes influencent-ils les ISRS et les IRSN?

Deux enzymes du foie, le CYP2D6 et le CYP2C19, métabolisent la plupart des ISRS et des IRSN. La sertraline dépend aussi d’une troisième enzyme, le CYP2B6. L’activité de ces enzymes varie beaucoup d’une personne à l’autre et selon l’ascendance. En termes simples, les lignes directrices du CPIC de 2023 recommandent :

Médicament	Gène	Recommandation du CPIC
Escitalopram, citalopram	CYP2C19	Métaboliseurs ultrarapides ou lents : envisager un autre médicament (ou une dose plus faible chez les métaboliseurs lents). Métaboliseurs rapides : dose habituelle, ajustée si le médicament ne fonctionne pas bien.
Sertraline	CYP2C19, CYP2B6	Métaboliseurs lents du CYP2C19 : la moitié de la dose de départ habituelle, ou un autre médicament. Métaboliseurs lents du CYP2B6 : une dose de départ et une dose d’entretien plus faibles. Métaboliseurs intermédiaires du CYP2B6 : une augmentation plus lente de la dose et une dose d’entretien plus faible. Lorsque les deux gènes sont touchés, la dose peut devoir être ajustée même si aucun des deux résultats ne l’exigerait à lui seul.
Paroxétine	CYP2D6	Métaboliseurs ultrarapides : un autre médicament. Métaboliseurs lents : la moitié de la dose habituelle.
Fluvoxamine	CYP2D6	Métaboliseurs lents : une dose de départ plus faible, ou un autre médicament.
Vortioxétine	CYP2D6	Métaboliseurs ultrarapides : un autre médicament. Métaboliseurs lents : la moitié de la dose de départ habituelle et une dose maximale plus faible, ou un autre médicament.
Venlafaxine	CYP2D6	Métaboliseurs lents : envisager un autre médicament.

Votre prescripteur choisit avec vous le médicament et la dose exacts.

Effets indésirables généraux des IRSN

Les IRSN peuvent causer des maux de tête, de la somnolence ou des troubles du sommeil, de la nervosité, des nausées, une sécheresse de la bouche, une perte de poids et une transpiration accrue. Les personnes qui commencent un IRSN devraient être suivies pour vérifier qu’il est efficace et bien toléré, et leurs autres problèmes de santé devraient être pris en compte pour s’assurer qu’il s’agit du bon médicament.

Buspirone

La buspirone (Buspar) est un médicament contre l’anxiété qui agit autrement que les ISRS et les IRSN. C’est un traitement de deuxième ligne du TAG. La buspirone est dégradée par l’enzyme CYP3A4 : les médicaments qui bloquent le CYP3A4, ainsi que le jus de pamplemousse, peuvent augmenter son taux sanguin et ses effets indésirables. Votre pharmacien peut vérifier ces interactions.

Hydroxyzine et bupropion

L’hydroxyzine est un antihistaminique qui peut soulager l’anxiété; c’est une option de deuxième ligne pour le TAG. Elle cause souvent de la somnolence et demande donc de la prudence chez les personnes âgées. Le bupropion XL figure aussi parmi les options de deuxième ligne pour le TAG, bien que les données sur l’anxiété soient plus limitées que pour la dépression. Pour en savoir plus, lisez Le bupropion (Wellbutrin) comme médicament de substitution en cas d’intolérance aux ISRS.

Médicaments contre l’anxiété non touchés par la pharmacogénétique

La prégabaline (Lyrica) est un traitement de première ligne du TAG selon les lignes directrices canadiennes et elle est approuvée pour le TAG en Europe. Au Canada, elle est approuvée pour la douleur neuropathique et la fibromyalgie; son utilisation contre l’anxiété est donc hors indication. Elle est plus sédative que les ISRS, ce qui peut aider les personnes dont l’anxiété perturbe le sommeil, et elle peut agir plus rapidement. Elle peut causer des étourdissements et de la somnolence, augmente le risque de chutes chez les personnes âgées et comporte un certain potentiel d’usage abusif. La gabapentine est un médicament apparenté parfois utilisé hors indication contre l’anxiété, avec moins de données probantes.

La prégabaline et la gabapentine sont éliminées par les reins, et non par les enzymes du foie : les résultats pharmacogénétiques ne modifient donc pas leur dose. C’est la fonction rénale qui compte.

Autres options moins courantes

Les benzodiazépines comme l’alprazolam sont des options de deuxième ligne, mais elles ne sont généralement utilisées que pendant de courtes périodes. Elles peuvent causer de la somnolence, des troubles de mémoire, des chutes et des accidents de la route, et elles comportent un risque de dépendance.

En cas d’anxiété grave qui ne répond pas aux autres traitements, certains antipsychotiques peuvent être ajoutés. La quétiapine XR est celui qui a le plus de données probantes dans le TAG.

Résumé

• Plusieurs médicaments autres que les ISRS sont recommandés pour le TAG, dont les IRSN, la prégabaline, la buspirone, l’hydroxyzine et le bupropion XL.
• Les résultats pharmacogénétiques peuvent indiquer quels ISRS et IRSN, et quelles doses, vous conviendront le mieux.
• Le test pharmacogénétique peut aider à réduire le nombre d’essais de médicaments, à améliorer la tolérabilité et à favoriser la poursuite du traitement.
• Les pharmaciens cliniciens peuvent aider les médecins à optimiser la médication, surtout chez les personnes au métabolisme complexe qui ne tolèrent pas les ISRS.

Questions fréquentes

Que puis-je prendre contre l’anxiété si je ne tolère pas un ISRS?

Les lignes directrices canadiennes proposent plusieurs options pour le trouble d’anxiété généralisée, dont les IRSN duloxétine et venlafaxine XR, la prégabaline et des options de deuxième ligne comme la buspirone, l’hydroxyzine et le bupropion XL. Votre médecin fera le choix selon vos symptômes, vos autres problèmes de santé et vos médicaments.

Devrais-je cesser mon ISRS s’il cause des effets indésirables?

Pas de vous-même. Un arrêt brusque peut causer des symptômes de sevrage et un retour de l’anxiété. Parlez-en d’abord à votre médecin ou à votre pharmacien.

Un test pharmacogénétique peut-il aider à choisir un médicament contre l’anxiété?

Oui, pour les médicaments métabolisés par le CYP2D6, le CYP2C19 ou le CYP2B6. Les lignes directrices du CPIC de 2023 donnent des recommandations selon le génotype pour l’escitalopram, le citalopram, la sertraline, la paroxétine, la fluvoxamine, la vortioxétine et la venlafaxine.

Quels médicaments contre l’anxiété ne sont pas touchés par mes gènes?

La prégabaline et la gabapentine sont éliminées par les reins : les résultats pharmacogénétiques ne modifient donc pas leur dose.

Références

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CYMBALTA (duloxetine) prescribing information. DailyMed, US National Library of Medicine.