Une comparaison de l’efficacité et de l’innocuité des antidépresseurs - la pharmacogénétique comme outil d’aide à la sélection du traitement
Révisé par Alison Wong, pharmacienne; traduit par Jie Mei, étudiante en pharmacie.
Les patients qui souffrent de dépression, d’anxiété, de trouble de stress post-traumatique (TSPT), ainsi que d’autres conditions de santé mentale, font fréquemment face aux effets indésirables non-négligeables de leurs antidépresseurs et éprouvent souvent une difficulté à trouver la bonne dose ou le bon médicament pour leur condition. Lorsque le médicament s’avère inefficace ou que les effets indésirables deviennent intolérables, ces patients doivent changer d’agent thérapeutique. Une analyse des données de réclamations pour les médicaments récemment révèle que les bénéficiaires essaient en moyenne 2.6 antidépresseurs avant de trouver le bon médicament. Or, la recherche du bon médicament à la bonne dose par essai et erreur augmente les risques de détérioration de la dépression, d’invalidité, d’hospitalisation et de suicide.
Que recommandent les lignes directrices canadiennes?
Les lignes directrices cliniques du Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT, mise à jour 2023) pour les patients adultes regroupent les médicaments selon leur efficacité et innocuité attendues, bien que le choix d’un traitement antidépresseur spécifique dépend des caractéristiques individuelles du patient. Voici des exemples de traitements recommandés en première, deuxième et troisième lignes.
Antidépresseurs de première ligne
Agomélatine*, bupropion, citalopram, desvenlafaxine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, lévomilnacipran, miansérine*, milnacipran*, mirtazapine, paroxétine, sertraline, venlafaxine XR, vilazodone et vortioxétine.
Antidépresseurs de deuxième ligne
Amitriptyline, clomipramine ainsi que d’autres antidépresseurs tricycliques (ATCs), dextrométhorphane-bupropion*, moclobémide, néfazodone*, quétiapine, sélégiline transdermique* et trazodone.
Antidépresseurs de troisième ligne
Phénelzine, tranylcypromine et réboxétine*.
*Non disponible au Canada au moment de la publication des lignes directrices.
Quels antidépresseurs sont les plus efficaces?
Une méta-analyse à grande échelle récemment publiée par Cipriani et al. dans le Lancet montre une évaluation des médicaments quelque peu différente. En effet, les analyses ont classé 21 antidépresseurs selon leur efficacité (taux de réponse) et leur acceptabilité (arrêts de traitement pour toutes causes). L’acceptabilité du traitement est une issue complexe à évaluer, étant donné que les patients peuvent cesser leur traitement pour plusieurs raisons, dont des effets indésirables considérables (tolérabilité faible) ou une efficacité perçue faible. L’efficacité est également reliée à l’adhésion au traitement des patients, ce qui peut souvent représenter un défi. Dans la méta-analyse, une comparaison de l’efficacité de 21 antidépresseurs a montré que l’amitriptyline constitue l’un des agents thérapeutiques les plus efficaces.
Tableau de comparaison des antidépresseurs selon leur efficacité et acceptabilité :
Pourquoi l’amitriptyline est-elle recommandée en deuxième ligne?
Tel que démontré dans la méta-analyse, bien que l’amitriptyline est généralement efficace, son acceptabilité se situe seulement dans la moyenne. Ceci pourrait être dû à des problèmes de tolérabilité. L’amitriptyline et d’autres ATCs sont métabolisés par les enzymes CYP2D6 et CYP2C19. Les lignes directrices du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) pour les ATCs recommandent d’éviter l’utilisation de l’amitriptyline et de médicaments similaires chez les patients qui sont des métaboliseurs ultrarapides soit du CYP2C19 ou du CYP2D6 en raison du manque potentiel d’efficacité. D’autre part, les patients qui sont des métaboliseurs lents soit de l’enzyme CYP2C19 ou du CYP2D6 devraient également éviter l’amitriptyline en raison du risque d’effets indésirables potentiellement accru. Sinon, une réduction à 50% de la dose initiale pourrait être envisagée.
Advenant le cas rare où un patient serait un métaboliseur ultrarapide d’une enzyme et un métaboliseur lent de l’autre, il serait difficile d’anticiper la réponse clinique du patient au médicament. Le clinicien devrait suivre un tel patient avec précaution.
Comment le CYP2C19 influence-t-il le citalopram et l’escitalopram?
Le citalopram et l’escitalopram représentent les ISRS les plus couramment prescrits en raison de leur meilleur profil d’innocuité. Les deux médicaments sont métabolisés par l’enzyme CYP2C19; or, jusqu’à 25% de la population nord-américaine porte l’allèle *17 du CYP2C19, ce qui engendre une clairance accélérée de ces médicaments. Chez les personnes porteuses de deux copies de *17 (métaboliseurs ultrarapides), les lignes directrices du CPIC recommandent d’envisager un antidépresseur de rechange qui n’est pas principalement métabolisé par le CYP2C19, comme la paroxétine, la fluvoxamine, la vortioxétine, la fluoxétine, la duloxétine ou la venlafaxine. Chez les personnes porteuses d’une seule copie (métaboliseurs rapides), le CPIC recommande de commencer à la dose habituelle et, si la réponse est insuffisante, d’envisager une dose plus élevée ou un changement vers une telle option. D’autre part, les patients avec une fonction CYP2C19 considérablement diminuée ont un risque d’effets indésirables beaucoup plus élevé lorsqu’ils sont traités aux doses usuelles de citalopram et d’escitalopram. Ces patients pourraient bénéficier d’une dose initiale plus faible pour ces médicaments, ou d’un changement à un antidépresseur non métabolisé par le CYP2C19. Pour comprendre pourquoi certaines personnes ne tolèrent pas les ISRS et comment cela peut mener au syndrome sérotoninergique, lisez Vous demandez-vous pourquoi vous ne tolérez aucun antidépressif?
Quels antidépresseurs dépendent du CYP2D6?
En ce qui concerne l’enzyme CYP2D6, les médicaments qui sont métabolisés par cette voie incluent la paroxétine, la fluvoxamine, la vortioxétine, la fluoxétine, la duloxétine et la venlafaxine. Par le même principe, les patients qui sont des métaboliseurs ultrarapides pourraient voir une réponse clinique inadéquate, tandis que les métaboliseurs lents pourraient avoir plus d’effets indésirables.
Que faire si le CYP2D6 et le CYP2C19 sont tous deux altérés?
Chez les patients dont le métabolisme du CYP2D6 et du CYP2C19 est considérablement altéré, il existe peu d’antidépresseurs qui ne sont pas métabolisés par ces deux voies. La vilazodone, le lévomilnacipran et la trazodone sont principalement métabolisés par l’enzyme hépatique CYP3A4 et pourraient être des options de traitement préférables dans un tel cas. Sinon, quelques antidépresseurs, tels que le milnacipran et la desvenlafaxine, ont une élimination qui dépend beaucoup moins des enzymes hépatiques CYP et pourraient également compter parmi les options de traitement.
Le test pharmacogénétique peut-il aider à choisir un antidépresseur?
Chez les patients qui souffrent d’effets indésirables reliés aux antidépresseurs ou qui présentent avec une dépression ou une anxiété réfractaire au traitement, les tests pharmacogénétiques peuvent révéler des informations critiques sur le métabolisme des médicaments d’un patient. Les tests pharmacogénétiques qui incluent beaucoup d’enzymes CYP, appuyé par une révision de la pharmacothérapie par des pharmaciens cliniciens experts, pourraient aider les médecins de soins de première ligne et les psychiatres à identifier les options de traitement préférables pour un patient spécifique et contribuer à diminuer le nombre d’essais de médicaments.
Questions fréquentes
Combien d’antidépresseurs les gens essaient-ils avant de trouver le bon?
L’analyse des données de réclamations de médicaments montre qu’en moyenne, les gens essaient 2,6 antidépresseurs avant de trouver le bon.
Quel antidépresseur est le plus efficace?
Dans une méta-analyse du Lancet portant sur 21 antidépresseurs, l’amitriptyline figurait parmi les plus efficaces, mais son acceptabilité n’était que moyenne. C’est pourquoi les lignes directrices canadiennes la classent comme traitement de deuxième ligne. Le meilleur choix dépend de chaque patient.
Quels gènes influencent l’effet des antidépresseurs?
Principalement les gènes de deux enzymes du foie, le CYP2D6 et le CYP2C19. Les métaboliseurs ultrarapides pourraient ne pas tirer assez de bienfaits des médicaments dégradés par ces enzymes, tandis que les métaboliseurs lents pourraient avoir plus d’effets indésirables.
Existe-t-il des antidépresseurs qui ne dépendent ni du CYP2D6 ni du CYP2C19?
Oui. La vilazodone, le lévomilnacipran et la trazodone sont principalement métabolisés par l’enzyme CYP3A4, et le milnacipran et la desvenlafaxine dépendent beaucoup moins des enzymes hépatiques CYP.
Un test pharmacogénétique peut-il aider?
Chez les personnes qui ont des effets indésirables liés aux antidépresseurs, ou dont la dépression ou l’anxiété n’a pas répondu au traitement, un test pharmacogénétique accompagné d’une révision de la médication par un pharmacien clinicien peut aider les médecins à cibler les options appropriées et à réduire le nombre d’essais de médicaments.
Références choisies :
Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Can J Psychiatry. 2024;69(9):641-687.
Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G., et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet VOLUME 391, ISSUE 10128, P1357-1366, APRIL 07, 2018
Hicks, J.K. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC®) for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Tricyclic Antidepressants: 2016 Update (December 2016) Clin Pharmacol Ther. 2017 Jul; 102(1): 37–44
Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68.
Zhou Y., Ingelman-Sundberg M., Lauschke V.M. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clin Pharmacol Ther. 2017 Oct; 102(4): 688–700.
