J’ai des étoiles dans mon génome! Comment les variations génétiques influencent votre réponse aux médicaments

Beaucoup de médicaments courants fonctionnent bien pour la plupart des gens, mais causent des effets secondaires ou ne fonctionnent pas chez d’autres. La génétique en est une raison importante. De petites différences dans vos gènes peuvent changer la vitesse à laquelle votre corps élimine un médicament, la quantité qui atteint votre sang et son efficacité. Si vous avez passé un test pharmacogénétique, vos résultats indiquent peut-être vos gènes avec des « étoiles », comme CYP2C19 *1/*17. Cet article explique ce que signifient ces étoiles et comment elles vous aident, vous et votre prescripteur, à choisir le bon médicament et la bonne dose.

Comment votre corps traite-t-il un médicament?

Après la prise d’un comprimé, votre corps l’absorbe, le transporte dans le sang jusqu’à l’endroit où il agit, le transforme (métabolisme) et l’élimine, surtout par le foie et les reins. Les médecins appellent ce processus la pharmacocinétique.

Imaginez que votre corps est une piscine. Chaque dose que vous prenez est de l’eau qui entre, et le niveau de l’eau correspond à la quantité de médicament dans votre sang. Votre foie et vos reins sont le drain. Pour qu’un médicament agisse en toute sécurité, le niveau de l’eau doit rester dans la bonne zone :

• Si le drain est lent, l’eau monte trop haut et le médicament peut s’accumuler et causer des effets secondaires.
• Si le drain est rapide, l’eau reste trop basse et le médicament risque de ne pas fonctionner.

Vos gènes contribuent à régler la vitesse du drain. L’âge, la santé du foie et des reins, l’alcool, le tabac, l’alimentation et d’autres médicaments peuvent aussi la modifier.

Quels gènes influencent l’effet des médicaments?

Les gènes les plus importants sont ceux qui produisent les enzymes du foie appelées cytochromes P450 (CYP), comme CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9. Ensemble, ces enzymes transforment une grande partie des médicaments couramment prescrits. Certains médicaments sont inactifs au moment de la prise (promédicaments) et ont besoin d’une enzyme CYP pour devenir actifs.

D’autres gènes comptent aussi. Certains contrôlent des transporteurs qui font entrer et sortir les médicaments des cellules, comme SLCO1B1 pour certaines statines. D’autres influencent la cible sur laquelle agit un médicament. L’étude de l’influence des gènes sur la réponse aux médicaments s’appelle la pharmacogénétique.

Que sont les « allèles étoiles »?

Vous héritez de deux copies de chaque gène, une de chaque parent. Chaque version d’un gène s’appelle un allèle. Pour les gènes de la pharmacogénétique, les allèles sont nommés avec une étoile et un chiffre, comme *1, *2 ou *17. Le catalogue officiel de ces noms est tenu par le Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium.

Deux points aident à lire vos résultats :

• *1 est habituellement la version de référence, qui fonctionne normalement.
• Les autres chiffres indiquent l’ordre dans lequel les versions ont été nommées, et non leur fonctionnement. Un chiffre plus élevé ne signifie pas un variant plus rare ou plus nocif. Par exemple, CYP2D6*2 fonctionne normalement, tandis que CYP2C19*2 ne fonctionne pas du tout. CYP2D6*41, qui réduit l’activité de l’enzyme, est l’un des variants de CYP2D6 les plus fréquents dans le monde.

Votre résultat s’écrit sous forme de paire, un allèle de chaque parent, comme *1/*2. Cette paire s’appelle votre diplotype.

Comment vos étoiles déterminent-elles votre statut de métaboliseur?

Chaque allèle a une fonction connue : normale, diminuée, augmentée ou nulle. La combinaison de vos deux allèles prédit votre statut de métaboliseur, selon les termes standard établis par le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Voici comment cela fonctionne pour CYP2C19 :

Votre résultat CYP2C19	Fonction des allèles	Statut de métaboliseur
*1/*1	Deux copies à fonction normale	Métaboliseur normal
*1/*17	Une copie à fonction normale et une à fonction augmentée	Métaboliseur rapide
*17/*17	Deux copies à fonction augmentée	Métaboliseur ultrarapide
*1/*2 ou *1/*3	Une copie à fonction normale et une sans fonction	Métaboliseur intermédiaire
*2/*2 ou *2/*3	Deux copies sans fonction	Métaboliseur lent

Pour CYP2D6 et CYP2C9, chaque allèle reçoit une valeur d’activité, et les deux valeurs sont additionnées pour former un score d’activité. Par exemple, CYP2D6*1 compte pour 1 et *41 pour 0,5, donc *1/*41 donne 1,5, ce qui correspond à un métaboliseur normal.

Que se passe-t-il si vous avez des copies d’un gène en plus ou en moins?

La plupart des variants génétiques changent une seule lettre de l’ADN. Certains sont des changements plus importants dans la structure d’un gène, appelés variants structuraux. Les plus fréquents sont les variations du nombre de copies, où une personne a plus ou moins que les deux copies habituelles d’un gène.

CYP2D6 en est l’exemple clé :

• Délétion. Certaines personnes n’ont pas une copie complète de CYP2D6 (notée *5). Une copie *5 ne produit aucune enzyme.
• Duplication. D’autres portent deux copies ou plus de CYP2D6 sur le même chromosome (notées par exemple *1x2 ou 3N). Les copies fonctionnelles supplémentaires s’ajoutent au score d’activité et peuvent faire d’une personne un métaboliseur ultrarapide. La proportion de métaboliseurs ultrarapides varie d’environ 1 % à 21 % selon les populations dans le monde et est la plus élevée dans certaines populations du Moyen-Orient, d’Afrique du Nord et d’Océanie. Une copie dupliquée qui ne fonctionne pas, comme *4x2, n’ajoute aucune activité.
• Gènes hybrides. CYP2D6 se trouve à côté d’un gène semblable mais non fonctionnel, appelé CYP2D7. Des morceaux des deux peuvent fusionner pour former des allèles hybrides, comme *13, *36 et *68, qui produisent peu ou pas d’enzyme fonctionnelle.

D’autres gènes qui influencent les médicaments peuvent aussi être supprimés ou dupliqués, comme CYP2A6, qui élimine la nicotine. Le nombre de copies compte, car il peut changer votre statut de métaboliseur. Par exemple, un métaboliseur ultrarapide du CYP2D6 peut transformer la codéine en morphine trop rapidement, tandis qu’une personne avec une délétion peut obtenir peu de soulagement de la douleur. Un test qui recherche seulement les changements d’une seule lettre peut manquer une copie absente ou supplémentaire et indiquer un mauvais statut. Demandez donc si un test vérifie le nombre de copies de CYP2D6.

Que signifie votre statut de métaboliseur pour vos médicaments?

Le même statut de métaboliseur peut avoir des conséquences opposées selon le médicament. CYP2C19 en est un bon exemple :

• Le clopidogrel (Plavix) est un antiplaquettaire, qui aide à prévenir les caillots sanguins, que CYP2C19 doit activer. Les métaboliseurs intermédiaires et lents produisent moins de médicament actif, ce qui les protège moins bien, et ils ont un risque plus élevé de crise cardiaque et d’AVC. Pour les personnes atteintes d’une maladie du cœur, surtout après la pose d’un stent, et pour certaines préventions de l’AVC, le CPIC recommande un autre antiplaquettaire, comme le prasugrel ou le ticagrélor, lorsque cela est approprié. Les métaboliseurs normaux, rapides et ultrarapides peuvent prendre la dose habituelle.
• Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), comme l’oméprazole et le pantoprazole, utilisés contre les brûlures d’estomac et les ulcères, sont inactivés par CYP2C19. Les métaboliseurs lents et intermédiaires en gardent des taux plus élevés, donc le médicament fonctionne bien pour eux, et une dose plus faible peut être envisagée en usage prolongé. Les métaboliseurs ultrarapides éliminent les IPP rapidement : le CPIC recommande donc de doubler la dose de départ, et les métaboliseurs rapides peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée pour certaines affections.

Les gènes peuvent influencer plus que les médicaments. Dans une étude, les personnes ayant une version plus lente du gène CYP1A2, qui élimine la caféine, avaient un risque plus élevé de crise cardiaque non mortelle lorsqu’elles buvaient deux tasses de café ou plus par jour. Ce n’était pas le cas des personnes ayant la version plus rapide.

Vos gènes ne sont qu’une partie du portrait. Votre prescripteur tient aussi compte de votre âge, de votre poids, du fonctionnement de vos reins et de votre foie, de vos autres médicaments et de vos antécédents de santé.

Comment un test pharmacogénétique peut-il aider?

Un test Pillcheck indique vos allèles étoiles et votre statut de métaboliseur pour des gènes comme CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 et SLCO1B1. Pillcheck analyse 24 gènes et élargit sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies de médicaments (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Un pharmacien Pillcheck examine vos résultats avec vos médicaments actuels et vous explique ce qu’ils signifient en termes simples, avec des recommandations à discuter avec votre prescripteur. Vos résultats sont valables toute la vie et peuvent aussi guider vos futures ordonnances. Pour en savoir plus, lisez Comment obtenir un test pharmacogénétique au Canada.

Résumé

• Vos gènes influencent la façon dont votre corps absorbe, active, transforme et élimine de nombreux médicaments.
• Les versions des gènes sont nommées avec des étoiles, comme *1, *2 et *17. Le chiffre indique l’ordre de nomination, et non le fonctionnement du gène.
• Certaines personnes ont des copies d’un gène en plus ou en moins, surtout CYP2D6. Ces variations du nombre de copies peuvent changer votre statut de métaboliseur.
• Vos deux allèles ensemble prédisent si vous êtes un métaboliseur lent, intermédiaire, normal, rapide ou ultrarapide.
• Le même statut peut demander un autre médicament dans un cas et une autre dose dans un autre.
• Un test pharmacogénétique, examiné par un pharmacien, vous aide, vous et votre prescripteur, à choisir le bon médicament et la bonne dose.

Questions fréquentes

Est-ce que *1 est toujours la version « normale » d’un gène?

Dans la plupart des gènes, *1 est la version de référence et fonctionne normalement. D’autres allèles peuvent aussi fonctionner normalement. Regardez donc toujours la fonction ou le statut de métaboliseur indiqué plutôt que le seul chiffre de l’étoile.

Est-ce qu’un chiffre élevé signifie un variant rare ou dangereux?

Non. Les chiffres sont attribués dans l’ordre où les variants ont été nommés. Certains allèles à chiffre élevé, comme CYP2D6*41, sont fréquents.

Mon statut de métaboliseur peut-il changer avec le temps?

Vos gènes ne changent pas, mais certains médicaments, le tabac et certains problèmes de santé peuvent accélérer ou ralentir vos enzymes. C’est pourquoi votre pharmacien examine vos résultats génétiques avec tous vos médicaments actuels.

Dois-je arrêter ou changer un médicament selon mes résultats?

Non. N’arrêtez et ne changez aucun médicament par vous-même. Communiquez vos résultats à votre prescripteur ou à votre pharmacien, qui pourra décider si un changement est nécessaire.

Références

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