Colite ulcéreuse : ce que révèlent les mutations des cellules intestinales et comment les gènes influencent les médicaments

La colite ulcéreuse est une maladie inflammatoire chronique du gros intestin (côlon et rectum) qui cause de la diarrhée, des saignements, des besoins urgents d’aller à la selle et des douleurs abdominales, souvent par poussées. Les gènes, les bactéries intestinales, l’alimentation et d’autres facteurs environnementaux jouent tous un rôle. La recherche sur la façon dont l’inflammation prolongée modifie les cellules qui tapissent le côlon aide à comprendre pourquoi la colite ulcéreuse augmente le risque de cancer colorectal. Entre-temps, le test pharmacogénétique peut déjà aider à rendre certains médicaments contre la colite ulcéreuse plus sûrs.

Qu’ont découvert les chercheurs sur les mutations des cellules du côlon?

La paroi interne du côlon est formée d’une seule couche de cellules disposées en petites cavités appelées cryptes. Les cellules souches situées au fond de chaque crypte produisent continuellement de nouvelles cellules de revêtement, qui réparent les dommages causés par l’inflammation. Dans la colite ulcéreuse, les cycles répétés de dommages et de réparation changent les cellules qui survivent et se multiplient.

Dans une étude publiée en 2020 dans la revue Nature, des chercheurs ont séquencé l’ADN de cellules du côlon de personnes atteintes de colite ulcéreuse. Ils ont constaté que le côlon enflammé était remodelé par de vastes groupes de cellules (clones) porteuses de mutations, le plus souvent dans les gènes NFKBIZ, TRAF3IP2, ZC3H12A, PIGR et HNRNPF. Ces gènes participent à la signalisation de l’IL-17 et d’autres signaux inflammatoires, et les mutations semblent aider les cellules à survivre dans un milieu enflammé.

Fait surprenant, les mutations de NFKBIZ étaient très fréquentes dans la paroi du côlon des personnes atteintes de colite ulcéreuse, mais rares dans le cancer colorectal, que les personnes soient atteintes de colite ulcéreuse ou non. Cela suggère que les cellules porteuses de ces mutations sont moins susceptibles de devenir cancéreuses, et que les mutations qui aident les cellules à survivre à l’inflammation diffèrent de celles qui favorisent le cancer. Ces découvertes pourraient un jour mener à de nouvelles façons de prévenir ou de traiter le cancer colorectal.

La colite ulcéreuse augmente-t-elle le risque de cancer colorectal?

Oui. Dans une étude scandinave portant sur plus de 96 000 personnes atteintes de colite ulcéreuse suivies jusqu’à 49 ans, les personnes atteintes avaient 1,66 fois plus de risque de développer un cancer colorectal et 1,59 fois plus de risque d’en mourir que des personnes comparables sans colite ulcéreuse. Bonne nouvelle : ce risque supplémentaire a beaucoup diminué au fil du temps, probablement grâce à de meilleurs traitements et à une meilleure surveillance. Le risque est plus élevé chez les personnes dont tout le côlon est touché, qui ont une cholangite sclérosante primitive (une maladie du foie), dont la maladie a commencé dans l’enfance ou qui ont des antécédents familiaux de cancer colorectal. Les personnes atteintes de colite ulcéreuse depuis longtemps passent habituellement des coloscopies de surveillance régulières, généralement à partir d’environ huit ans après le début des symptômes.

Comment traite-t-on la colite ulcéreuse aujourd’hui?

Le traitement dépend de la gravité et de l’étendue de l’inflammation. Les options comprennent :

• Les 5-aminosalicylates (5-ASA), comme la mésalamine, le traitement de premier recours de la colite ulcéreuse légère à modérée.
• Les corticostéroïdes, comme la prednisone ou le budésonide, pour maîtriser les poussées à court terme.
• Les thiopurines, l’azathioprine et la 6-mercaptopurine, pour maintenir la rémission et réduire l’usage des stéroïdes.
• Les médicaments biologiques, comme l’infliximab, l’adalimumab, le védolizumab, l’ustékinumab et les nouveaux inhibiteurs de l’IL-23, pour la colite ulcéreuse modérée à grave.
• Les petites molécules par voie orale, comme les inhibiteurs de JAK tofacitinib et upadacitinib, et les modulateurs des récepteurs S1P ozanimod et étrasimod.
• La cyclosporine ou le tacrolimus, des inhibiteurs de la calcineurine parfois utilisés comme traitement de secours de la colite ulcéreuse grave qui ne répond pas aux stéroïdes.

Comment les gènes influencent-ils les médicaments contre la colite ulcéreuse?

Azathioprine et 6-mercaptopurine : TPMT et NUDT15

Les enzymes TPMT et NUDT15 aident à décomposer l’azathioprine et la 6-mercaptopurine. Les personnes dont l’activité de l’une de ces enzymes est réduite peuvent accumuler des taux élevés et subir une baisse dangereuse des globules blancs et d’autres cellules sanguines (myélosuppression). Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) recommande :

• Métaboliseurs intermédiaires : commencer par 30 % à 80 % de la dose habituelle, et ajuster selon la formule sanguine.
• Métaboliseurs lents (activité très faible ou nulle) : pour les maladies autres que le cancer, comme la colite ulcéreuse, envisager un autre immunosuppresseur. Si une thiopurine est tout de même nécessaire, la dose doit être réduite de façon importante.

Les variantes de TPMT sont la principale cause chez les personnes d’ascendance européenne et africaine, tandis que les variantes de NUDT15 sont plus fréquentes chez les personnes d’ascendance est-asiatique et hispanique. Pour en savoir plus, lisez l’azathioprine et les autres immunosuppresseurs à long terme.

Tacrolimus : CYP3A5

Le tacrolimus est décomposé principalement par CYP3A5 et CYP3A4. La plupart des personnes d’ascendance européenne ne produisent pas l’enzyme CYP3A5, alors que beaucoup de personnes d’ascendance africaine la produisent. Les personnes qui produisent CYP3A5 éliminent le tacrolimus plus rapidement et peuvent mettre plus de temps à atteindre le taux sanguin visé. La ligne directrice du CPIC, élaborée pour les personnes greffées, recommande une dose de départ de 1,5 à 2 fois plus élevée chez ces personnes, avec une surveillance étroite des taux sanguins.

Inhibiteurs de JAK et autres médicaments

Le tofacitinib et l’upadacitinib sont décomposés principalement par CYP3A4; les médicaments qui bloquent ou accélèrent fortement cette enzyme peuvent donc modifier leurs taux. Il n’existe pas de ligne directrice sur leur dosage génétique. Les médicaments biologiques comme l’infliximab et le védolizumab sont des protéines qui ne sont pas décomposées par les enzymes du foie d’un panel pharmacogénétique. Pour en savoir plus, lisez les tests pharmacogénétiques et les médicaments biologiques.

Les personnes atteintes de colite ulcéreuse prennent souvent d’autres médicaments, par exemple contre la douleur, l’anxiété, la dépression ou le reflux acide, dont bon nombre sont influencés par les gènes. Pour en savoir plus, lisez quels antidépresseurs peuvent aider les symptômes intestinaux.

Comment un test Pillcheck peut-il aider?

Le dépistage de TPMT et de NUDT15 avant de commencer l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine est largement recommandé. Un test Pillcheck rapporte TPMT, NUDT15, CYP3A5, CYP3A4 et d’autres gènes qui influencent les médicaments contre la colite ulcéreuse et de nombreux autres médicaments, comme les médicaments contre la douleur, les antidépresseurs et les réducteurs d’acide. Un pharmacien examine vos résultats en tenant compte de tous vos médicaments et prépare des recommandations à transmettre à votre gastroentérologue ou à votre médecin de famille.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rapporte 24 gènes, en élargissant sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de test Pillcheck assure une grande précision pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites.

Résumé

• La colite ulcéreuse est une maladie inflammatoire chronique du côlon influencée par les gènes, les bactéries intestinales et l’environnement.
• L’inflammation de la colite ulcéreuse favorise les cellules du côlon porteuses de mutations dans des gènes de signalisation inflammatoire comme NFKBIZ, rarement trouvées dans le cancer colorectal.
• Les personnes atteintes de colite ulcéreuse ont un risque plus élevé de cancer colorectal, même si ce risque supplémentaire a diminué, et une coloscopie de surveillance régulière est recommandée.
• Le traitement comprend les 5-ASA, les stéroïdes, les thiopurines, les médicaments biologiques, les inhibiteurs de JAK et les modulateurs S1P.
• TPMT et NUDT15 guident le dosage de l’azathioprine et de la 6-mercaptopurine, et CYP3A5 influence le tacrolimus.

Questions fréquentes

Devrais-je passer un test TPMT avant de commencer l’azathioprine?

Oui. Le dépistage de TPMT, et idéalement de NUDT15, avant de commencer l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine est largement recommandé, car il permet de repérer les personnes qui ont besoin d’une dose plus faible ou d’un autre médicament.

La colite ulcéreuse mène-t-elle au cancer du côlon?

La colite ulcéreuse augmente le risque de cancer colorectal, surtout lorsqu’elle touche tout le côlon ou dure depuis de nombreuses années, mais la plupart des personnes atteintes ne développent jamais de cancer. Une coloscopie de surveillance régulière aide à détecter les changements tôt.

Un test génétique peut-il me dire quel médicament contre la colite ulcéreuse fonctionnera?

Non. Aucun test génétique ne prédit quel médicament contre la colite ulcéreuse fonctionnera le mieux. Le test pharmacogénétique aide sur le plan de la sécurité et du dosage, surtout pour l’azathioprine, la 6-mercaptopurine et le tacrolimus.

Les médicaments biologiques sont-ils influencés par mes gènes?

Les médicaments biologiques comme l’infliximab et le védolizumab ne sont pas décomposés par les enzymes du foie testées dans les panels pharmacogénétiques; ces tests ne guident donc pas leur dose.

Références

Kakiuchi N, Yoshida K, Uchino M, et al. Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis. Nature. 2020;577(7789):260-265.

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Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(1):19-24.