Le gène SLC6A4 et la réponse aux antidépresseurs : pourquoi les données ne suffisent toujours pas

Certains tests pharmacogénétiques en santé mentale analysent des variations du gène SLC6A4 et promettent de prédire votre réponse aux antidépresseurs, en particulier aux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). L’idée est séduisante, mais après plus de vingt ans de recherche, les données ne sont toujours pas assez solides pour guider le traitement. Cet article explique le rôle de SLC6A4, ce que disent les études et les lignes directrices, et quels gènes aident réellement à choisir et à doser les antidépresseurs.

À quoi sert le gène SLC6A4?

SLC6A4 contient les instructions pour fabriquer le transporteur de la sérotonine, une protéine qui retire la sérotonine de l’espace entre les cellules nerveuses afin qu’elle puisse être réutilisée. La sérotonine est une substance chimique du cerveau qui joue un rôle dans l’humeur, le sommeil, l’appétit et l’anxiété. Les ISRS, comme le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine et la sertraline, agissent en bloquant ce transporteur. Il semblait donc logique que des différences dans ce gène expliquent pourquoi certaines personnes répondent aux ISRS et d’autres non.

La plupart des études se sont concentrées sur une variation appelée 5-HTTLPR, une courte séquence d’ADN située dans le promoteur (la région de contrôle) du gène. Il s’agit d’une variation de longueur : un bloc d’unités d’ADN répétées est soit inséré, soit supprimé, ce qui donne une forme longue (L) et une forme courte (S). La forme courte est associée à une activité plus faible du gène. D’autres variations, comme rs25531, peuvent faire en sorte qu’une forme longue se comporte comme une forme courte, de sorte qu’une même personne peut être classée différemment selon les variations analysées par le test.

Pourquoi est-il si difficile d’analyser SLC6A4 de façon fiable?

Deux problèmes techniques rendent les résultats pour SLC6A4 moins fiables qu’ils n’y paraissent :

• De nombreuses variations potentiellement fonctionnelles ne sont pas étudiées de façon uniforme. Outre 5-HTTLPR, SLC6A4 présente d’autres variations dans son promoteur, ses introns (comme la répétition STin2), ses régions non traduites et sa séquence codant la protéine. En laboratoire, des combinaisons de ces variations ont modifié jusqu’à 40 fois le transport de la sérotonine. 5-HTTLPR elle-même compte plus de deux formes, aux effets différents. Pourtant, la plupart des études cliniques n’ont examiné qu’une ou deux de ces variations, de sorte que leurs résultats sont difficiles à comparer ou à combiner.
• La variation de longueur 5-HTTLPR est difficile à mesurer. Comme elle touche de l’ADN répété plutôt qu’une seule lettre, elle n’est pas bien détectée par de nombreuses technologies de tests génétiques à haut débit. Une analyse précise exige une méthode distincte et dédiée ; sinon, 5-HTTLPR ne peut être estimée qu’indirectement, et ces estimations sont imparfaites.

Que montrent les études sur SLC6A4 et la réponse aux antidépresseurs?

Parce que les études ont analysé SLC6A4 de différentes façons (seulement les formes longue et courte, ou avec rs25531), et parce que les gènes CYP ont un effet important sur les taux d’antidépresseurs dans le sang, dont beaucoup d’études n’ont pas tenu compte, les résultats se contredisent :

• Certaines méta-analyses ont constaté que les personnes ayant au moins une forme longue étaient un peu plus susceptibles de répondre aux ISRS ou avaient moins d’effets secondaires, mais surtout chez les personnes d’ascendance européenne. Une vaste méta-analyse n’a trouvé aucun lien de ce type chez les patients asiatiques.
• D’autres méta-analyses n’ont trouvé aucune association significative entre 5-HTTLPR et la réponse aux antidépresseurs.
• Des revues portant sur de nombreux gènes candidats ont conclu qu’aucune variation à elle seule n’a d’effet majeur sur l’efficacité des antidépresseurs.

Même lorsqu’une association a été trouvée, l’effet était faible, variait selon les populations et n’était pas assez clair pour indiquer à un médecin quel médicament ou quelle dose choisir. L’intérêt pour 5-HTTLPR a aussi été alimenté par des études initiales selon lesquelles cette variation augmente le risque de dépression après des événements de vie stressants, mais une vaste analyse collaborative portant sur plus de 38 000 personnes n’a pas confirmé d’effet significatif.

Que disent les lignes directrices cliniques?

En 2023, le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) a mis à jour sa ligne directrice sur les antidépresseurs inhibiteurs du recaptage de la sérotonine. Pour la première fois, le CPIC a examiné officiellement SLC6A4 et HTR2A, un gène de récepteur de la sérotonine, en plus des gènes du métabolisme CYP2D6, CYP2C19 et CYP2B6. Le CPIC a conclu que les données existantes pour SLC6A4 et HTR2A ne justifient pas leur utilisation dans la prescription d’antidépresseurs, et il n’a formulé aucune recommandation à leur sujet.

ClinPGx (anciennement PharmGKB), la base de connaissances de Stanford qui évalue les données pharmacogénétiques, arrive à une conclusion semblable. Toutes ses annotations pour SLC6A4 (en anglais) sont classées au niveau 3 ou 4, ses niveaux les plus bas, ce qui signifie que les données proviennent d’études non reproduites ou contradictoires, ou qu’elles n’appuient pas d’association.

Pourquoi des tests génétiques différents donnent-ils des conseils différents?

En l’absence de lignes directrices, chaque entreprise de tests décide elle-même comment interpréter des gènes comme SLC6A4. Une étude qui a comparé quatre tests pharmacogénétiques commerciaux chez les mêmes patients atteints de dépression a constaté qu’ils étaient souvent en désaccord, non seulement sur l’interprétation des résultats, mais aussi sur les médicaments à signaler. Environ une recommandation sur cinq signalée par au moins deux tests donnait des conseils contradictoires pour le même médicament. Des tests qui reposent sur des données faibles peuvent faire écarter un bon médicament sans véritable raison.

La leçon n’est pas que le test génétique pour les antidépresseurs ne fonctionne pas, mais qu’il importe de savoir quels gènes un test utilise et quelle est la solidité des données derrière chaque recommandation.

Quels gènes aident réellement à choisir et à doser les antidépresseurs?

Les gènes appuyés par les données les plus solides influencent la façon dont le corps décompose les antidépresseurs. La ligne directrice du CPIC de 2023 formule des recommandations pour :

• CYP2C19 pour le citalopram, l’escitalopram et la sertraline.
• CYP2D6 pour la paroxétine, la fluvoxamine, la venlafaxine et la vortioxétine.
• CYP2B6 pour la sertraline.

Les métaboliseurs lents peuvent accumuler des taux élevés d’un médicament et avoir plus d’effets secondaires, tandis que les métaboliseurs ultrarapides peuvent l’éliminer trop vite pour qu’il soit efficace. Des essais cliniques ont montré que l’utilisation de ces résultats pour guider le traitement aide un plus grand nombre de personnes atteintes de dépression à répondre au traitement et à se rétablir. Pour en savoir plus, lisez les tests génétiques peuvent-ils aider à choisir les médicaments psychiatriques? et un essai randomisé sur les soins pharmaceutiques guidés par Pillcheck.

Comment Pillcheck choisit-il les gènes à inclure?

Comme un rapport Pillcheck peut modifier un plan de traitement, nous incluons un gène seulement lorsque des lignes directrices cliniques ou des monographies de médicaments fournissent des recommandations claires et applicables. C’est pourquoi Pillcheck ne rapporte pas SLC6A4 et fonde ses recommandations sur les antidépresseurs sur des gènes comme CYP2D6, CYP2C19 et CYP2B6. Un pharmacien examine vos résultats avec tous vos médicaments actuels et tient compte des interactions médicament-médicament-gène. Nous examinons les nouvelles lignes directrices dès leur publication et ajouterons des gènes lorsque les données le justifieront.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rapporte 24 gènes, en élargissant sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de test Pillcheck assure une grande précision pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites.

Résumé

• SLC6A4 code pour le transporteur de la sérotonine, la cible des ISRS, et sa variation 5-HTTLPR est étudiée depuis plus de 20 ans.
• SLC6A4 présente de nombreuses variations potentiellement fonctionnelles qui ne sont pas étudiées de façon uniforme, et la variation de longueur 5-HTTLPR n’est pas bien détectée par de nombreuses technologies de tests à haut débit.
• Les études se contredisent, et tout effet sur la réponse aux antidépresseurs est faible et varie selon les populations.
• La ligne directrice du CPIC de 2023 a conclu que les données ne justifient pas l’utilisation de SLC6A4 ou de HTR2A pour guider la prescription d’antidépresseurs.
• CYP2D6, CYP2C19 et CYP2B6 font l’objet de recommandations fondées sur des lignes directrices pour de nombreux antidépresseurs.

Questions fréquentes

Un test génétique peut-il me dire quel ISRS fonctionnera pour moi?

Pas avec certitude. Les gènes du métabolisme comme CYP2C19 et CYP2D6 peuvent aider à choisir un médicament et une dose que votre corps tolère bien, mais aucun test ne peut garantir une réponse. Le diagnostic, les autres médicaments et les problèmes de santé comptent aussi.

Mon rapport de test inclut SLC6A4. Dois-je l’ignorer?

Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Les lignes directrices actuelles ne recommandent pas de changer d’antidépresseur ou de dose en fonction de SLC6A4 seulement. Un résultat pour ce gène ne devrait donc pas vous faire éviter un médicament qui serait autrement un bon choix.

SLC6A4 pourrait-il devenir utile à l’avenir?

C’est possible. Des études plus vastes dans des populations diversifiées, ainsi que des approches combinant de nombreux gènes, pourraient changer la donne. Les lignes directrices sont mises à jour à mesure que de nouvelles données apparaissent.

Références

Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A genotypes and serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68.

Murphy DL, Moya PR. Human serotonin transporter gene (SLC6A4) variants: their contributions to understanding pharmacogenomic and other functional G×G and G×E differences in health and disease. Curr Opin Pharmacol. 2011;11(1):3-10.

Haenisch B, Herms S, Mattheisen M, et al. Genome-wide association data provide further support for an association between 5-HTTLPR and major depressive disorder. J Affect Disord. 2013;146(3):438-440.

Yanagida Y, Naka I, Nakachi Y, et al. Development of a method for the imputation of the multi-allelic serotonin-transporter-linked polymorphic region (5-HTTLPR) in the Japanese population. J Hum Genet. 2025;70(1):41-45.

Ren F, Ma Y, Zhu X, et al. Pharmacogenetic association of bi- and triallelic polymorphisms of SLC6A4 with antidepressant response in major depressive disorder. J Affect Disord. 2020;273:254-264.

Stein K, Maruf AA, Müller DJ, et al. Serotonin transporter genetic variation and antidepressant response and tolerability: a systematic review and meta-analysis. J Pers Med. 2021;11(12):1334.

Du D, Tang Q, Han Q, et al. Association between genetic polymorphism and antidepressants in major depression: a network meta-analysis. Pharmacogenomics. 2020;21(13):963-974.

Ahmed AT, Biernacka JM, Jenkins G, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic interaction associated with venlafaxine-XR remission in patients with major depressive disorder with history of citalopram / escitalopram treatment failure. J Affect Disord. 2019;246:62-68.

Niitsu T, Fabbri C, Bentini F, Serretti A. Pharmacogenetics in major depression: a comprehensive meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;45:183-194.

Culverhouse RC, Saccone NL, Horton AC, et al. Collaborative meta-analysis finds no evidence of a strong interaction between stress and 5-HTTLPR genotype contributing to the development of depression. Mol Psychiatry. 2018;23(1):133-142.

Bousman CA, Dunlop BW. Genotype, phenotype, and medication recommendation agreement among commercial pharmacogenetic-based decision support tools. Pharmacogenomics J. 2018;18(5):613-622.