Antidépresseurs inefficaces : quatre médicaments de rechange que votre médecin devrait envisager

La dépression et l’anxiété comptent parmi les raisons les plus fréquentes de consulter un médecin de famille, et les antidépresseurs sont souvent le premier médicament essayé. Mais beaucoup de personnes ne se sentent pas mieux avec leur premier antidépresseur, ce qui peut mener à plusieurs essais de médicaments différents, qui prennent chacun des semaines. Le temps d’être orientée vers un psychiatre, une personne peut avoir attendu des mois. Comprendre pourquoi un antidépresseur ne fonctionne pas peut vous aider, vous et votre médecin, à choisir plus rapidement la prochaine étape. Voici les raisons les plus fréquentes, les quatre médicaments que recommandent les lignes directrices lorsque le vrai diagnostic est une dépression bipolaire, et la façon dont le test pharmacogénétique peut aider.

Pourquoi mon antidépresseur pourrait-il ne pas fonctionner?

Les raisons possibles sont nombreuses, et souvent plus d’une s’applique :

• La dose ou la durée ne suffit pas. Les antidépresseurs prennent habituellement de deux à six semaines pour agir, et la première dose peut être trop faible.
• Votre organisme élimine le médicament trop vite ou trop lentement. La plupart des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont éliminés par les enzymes du foie CYP2C19 et CYP2D6. Les métaboliseurs ultrarapides peuvent éliminer le médicament avant qu’il puisse agir, tandis que les métaboliseurs lents peuvent en accumuler des taux élevés et avoir des effets secondaires qui les poussent à l’arrêter.
• D’autres médicaments ou substances nuisent à l’effet. Les interactions médicamenteuses, l’alcool et le cannabis peuvent tous réduire les bienfaits ou augmenter les effets secondaires.
• Un autre problème de santé est en cause. Les troubles de la thyroïde, les troubles du sommeil, la douleur chronique, les troubles anxieux et la consommation de substances peuvent tous rendre la dépression plus difficile à traiter.
• Le médicament n’est pas pris régulièrement, souvent à cause des effets secondaires.
• Le diagnostic est différent. Certaines personnes traitées pour une dépression ont en réalité un trouble bipolaire, qui exige une autre approche.

Les tests pharmacogénétiques comme Pillcheck peuvent aider à résoudre une pièce importante de ce casse-tête : savoir si vos gènes rendent un antidépresseur ou une dose peu adaptés pour vous. Des experts soulignent que, contrairement à la mesure des taux de médicament dans le sang, un test génétique n’oblige pas à attendre que le médicament atteigne un taux stable, et que les résultats restent les mêmes toute la vie (Fabbri et Serretti, Psychiatric Times).

Pourrait-il s’agir d’un trouble bipolaire?

Le trouble bipolaire cause des périodes de dépression et des périodes d’humeur anormalement élevée ou irritable. Dans le trouble bipolaire de type I, la personne a vécu au moins un épisode de manie : des jours d’énergie très élevée, un besoin de sommeil réduit, des pensées qui s’accélèrent et des comportements à risque qui nuisent gravement à la vie quotidienne. Dans le trouble bipolaire de type II, la personne a vécu au moins un épisode dépressif majeur et au moins un épisode d’humeur élevée moins intense, appelé hypomanie, mais jamais de manie complète.

Comme les épisodes dépressifs sont souvent plus longs et plus fréquents que les épisodes d’humeur élevée, le trouble bipolaire est souvent d’abord diagnostiqué comme une dépression. Un diagnostic de trouble bipolaire ne peut être posé qu’une fois qu’un épisode de manie ou d’hypomanie a été reconnu, ce qui peut prendre des années. Les caractéristiques qui laissent penser qu’une dépression pourrait faire partie d’un trouble bipolaire comprennent :

• Une dépression qui a commencé tôt, avant l’âge de 25 ans environ.
• Une dépression avec des caractéristiques psychotiques, comme des hallucinations ou des idées délirantes.
• Des antécédents familiaux de trouble bipolaire.
• De l’irritabilité, de l’agitation, des symptômes maniaques ou des cycles d’humeur rapides après le début d’un antidépresseur.
• Des caractéristiques atypiques, comme trop dormir, un appétit accru et une sensation de lourdeur dans les bras ou les jambes.
• De nombreux épisodes de dépression courts et récurrents.

C’est important, car les antidépresseurs seuls peuvent déclencher une manie, une hypomanie ou des cycles d’humeur plus rapides chez les personnes atteintes d’un trouble bipolaire. Dans un grand essai clinique, l’ajout d’un antidépresseur à un régulateur de l’humeur n’a pas amélioré le rétablissement de la dépression bipolaire comparativement à un placebo. Si vous reconnaissez ces caractéristiques, demandez à votre médecin de vous orienter vers un psychiatre pour réévaluer le diagnostic.

Quelles sont les quatre options pour la dépression bipolaire?

Les lignes directrices du Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) et de l’International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommandent ces options de première intention pour la dépression du trouble bipolaire de type I, seules ou en association :

• La quétiapine, un antipsychotique qui est aussi de première intention pour la dépression du trouble bipolaire de type II.
• La lurasidone, un antipsychotique, seule ou ajoutée au lithium ou au divalproex.
• Le lithium, un régulateur de l’humeur qui réduit aussi le risque de suicide et de nouveaux épisodes.
• La lamotrigine, un régulateur de l’humeur utilisé seul ou ajouté à un autre traitement, qui doit être commencé à faible dose et augmenté lentement pour réduire le risque d’éruption cutanée grave.

Les lignes directrices déconseillent les antidépresseurs seuls dans le trouble bipolaire de type I. Dans le trouble bipolaire de type II, certains antidépresseurs sont considérés comme des options de deuxième intention chez certaines personnes, avec une surveillance étroite. La manie elle-même se traite différemment : le lithium, la quétiapine, le divalproex, l’asénapine, l’aripiprazole, la palipéridone, la rispéridone et la cariprazine sont des options de première intention pour la manie aiguë. Un psychiatre choisira un plan selon le type de trouble bipolaire, l’épisode en cours, les effets secondaires et vos préférences.

Et s’il ne s’agit pas d’un trouble bipolaire?

La plupart des personnes dont le premier antidépresseur ne fonctionne pas ont un trouble dépressif majeur, et non un trouble bipolaire, et il existe des étapes suivantes efficaces. Les lignes directrices CANMAT 2023 sur la dépression majeure recommandent d’abord de vérifier le diagnostic, la dose, la durée et les autres problèmes de santé, puis des options comme :

• Augmenter la dose ou passer à un autre antidépresseur.
• Ajouter un autre médicament, comme l’aripiprazole, le brexpiprazole ou la quétiapine.
• Ajouter une psychothérapie fondée sur des données probantes, comme la thérapie cognitivo-comportementale, ou passer à celle-ci.
• Les traitements de neuromodulation, comme la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) ou l’électroconvulsivothérapie (ECT), et, pour la dépression résistante au traitement, l’eskétamine.

Pour en savoir plus, lisez pourquoi il est utile de tester votre ADN avant d’ajouter un antidépresseur.

Comment le test pharmacogénétique peut-il aider?

Les résultats pharmacogénétiques peuvent aider à chaque étape :

• Les antidépresseurs. Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) donne des conseils de dosage fondés sur CYP2C19 pour la sertraline, le citalopram et l’escitalopram, et sur CYP2D6 pour la paroxétine, la fluvoxamine et d’autres antidépresseurs.
• Les antipsychotiques. L’aripiprazole, le brexpiprazole et la rispéridone ont des recommandations de dosage fondées sur CYP2D6 dans les monographies ou les lignes directrices du Dutch Pharmacogenetics Working Group. La quétiapine et la lurasidone sont éliminées principalement par CYP3A4 ; les interactions avec les médicaments qui bloquent ou accélèrent cette enzyme sont donc importantes.
• Les régulateurs de l’humeur. Le lithium est éliminé par les reins et ne fait l’objet d’aucune recommandation pharmacogénétique. La lamotrigine et le divalproex sont surtout influencés par d’autres médicaments plutôt que par les gènes d’un panel pharmacogénétique.

Si vos résultats montrent que vous êtes un métaboliseur normal et que votre antidépresseur ne fonctionne toujours pas ou cause des effets secondaires intolérables, la cause est moins susceptible d’être liée à la façon dont votre organisme élimine le médicament. Cela peut inciter votre médecin à examiner la situation plus largement, y compris le diagnostic.

Un test Pillcheck rapporte CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 et d’autres gènes qui influencent les antidépresseurs, les antipsychotiques et de nombreux autres médicaments. Un pharmacien examine vos résultats en tenant compte de tous vos médicaments, et votre rapport peut être transmis à votre médecin et à votre psychiatre.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rapporte 24 gènes, en élargissant sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de test Pillcheck assure une grande précision pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites.

Résumé

• Un antidépresseur peut ne pas fonctionner à cause de la dose, de la durée, du métabolisme du médicament, d’interactions, d’autres problèmes de santé, d’une prise irrégulière ou d’un autre diagnostic.
• Le trouble bipolaire est souvent d’abord diagnostiqué comme une dépression. Un début précoce, des antécédents familiaux et des changements d’humeur sous antidépresseur sont des signes d’alerte.
• Pour la dépression du trouble bipolaire de type I, les options de première intention du CANMAT et de l’ISBD comprennent la quétiapine, la lurasidone, le lithium et la lamotrigine. Les antidépresseurs seuls ne sont pas recommandés.
• Pour une dépression majeure qui ne répond pas, les options comprennent le changement de médicament, l’ajout d’un médicament, la psychothérapie et la neuromodulation.
• Le test pharmacogénétique aide à choisir les antidépresseurs et les antipsychotiques et leurs doses, et un résultat normal peut inciter à un examen plus large.

Questions fréquentes

Combien de temps dois-je attendre avant de conclure qu’un antidépresseur ne fonctionne pas?

Habituellement de quatre à six semaines à une dose adéquate, même si une certaine amélioration apparaît souvent en deux semaines. Si vous n’avez aucune amélioration après deux à quatre semaines, ou si les effets secondaires sont difficiles à tolérer, parlez-en à votre médecin. N’arrêtez pas brusquement.

Un test génétique peut-il diagnostiquer un trouble bipolaire?

Non. Le trouble bipolaire est diagnostiqué par un clinicien selon vos symptômes et vos antécédents. Le test pharmacogénétique montre comment votre organisme prend en charge les médicaments ; il ne diagnostique pas les problèmes de santé mentale.

La quétiapine et la lurasidone sont-elles des antidépresseurs?

Non. Ce sont des antipsychotiques qui traitent aussi la dépression bipolaire. Le lithium et la lamotrigine sont des régulateurs de l’humeur. Chacun a des effets secondaires et des besoins de surveillance différents.

Dois-je arrêter mon antidépresseur si je pense avoir un trouble bipolaire?

N’arrêtez pas de vous-même. Parlez-en rapidement à votre médecin, surtout si vous remarquez de l’irritabilité, des pensées qui s’accélèrent ou un besoin de sommeil réduit, et demandez une évaluation psychiatrique.

Références

Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170.

Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD guidelines for the treatment of bipolar disorder: summary and a 2023 update of evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353.

Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. Can J Psychiatry. 2024;69(9):641-687.

Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med. 2007;356(17):1711-1722.

Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A genotypes and serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68.

Fabbri C, Serretti A. Overcoming treatment resistance: can pharmacogenetics help? Psychiatric Times.