Vieillissement et métabolisme des médicaments

Les personnes âgées réagissent souvent aux médicaments différemment des personnes plus jeunes. La même dose peut entraîner des taux de médicament plus élevés, des effets plus forts et davantage d’effets secondaires. C’est parce que le vieillissement modifie la façon dont le corps absorbe, distribue, transforme et élimine les médicaments, et parce que les personnes âgées sont plus sensibles à de nombreux médicaments. Beaucoup d’aînés prennent aussi plusieurs médicaments à la fois, et les différences héréditaires dans les gènes du métabolisme des médicaments ajoutent une autre source de variabilité. Cet article explique ces changements et ce qu’ils signifient pour une prescription sécuritaire.

Que devient un médicament dans le corps?

Une fois dans le corps, un médicament passe par quatre étapes, appelées ADME :

• Absorption : le médicament passe dans la circulation sanguine, généralement à partir de l’intestin grêle dans le cas des comprimés.
• Distribution : le médicament circule dans le sang jusqu’aux tissus où il agit.
• Métabolisme : le médicament est transformé chimiquement, surtout par les enzymes du foie, pour pouvoir être éliminé.
• Excrétion : le médicament ou ses produits de dégradation quittent le corps, surtout dans l’urine ou la bile.

Le vieillissement influence chacune de ces étapes, et le résultat global est généralement une élimination plus lente, des effets plus prolongés et de plus grandes différences d’une personne à l’autre.

Comment le vieillissement influence-t-il l’absorption?

Avec l’âge, l’estomac se vide plus lentement et la circulation sanguine dans l’intestin diminue, de sorte que certains médicaments peuvent mettre plus de temps à atteindre la circulation sanguine. Toutefois, la quantité totale absorbée de la plupart des médicaments change peu avec l’âge. Les aliments, les antiacides et les autres médicaments qui modifient l’acidité de l’estomac ont souvent plus d’importance. C’est pourquoi certains médicaments doivent être pris avec de la nourriture ou à jeun.

Comment le vieillissement influence-t-il la distribution?

Avec l’âge, la masse grasse augmente et la quantité totale d’eau dans le corps diminue :

• Les médicaments liposolubles, comme le diazépam et de nombreux autres sédatifs, se répartissent dans la graisse supplémentaire et restent plus longtemps dans le corps, de sorte que leurs effets peuvent durer beaucoup plus longtemps.
• Les médicaments hydrosolubles, comme le lithium, la digoxine et l’alcool, se concentrent dans un plus petit volume d’eau, de sorte que leur taux sanguin peut être plus élevé après la même dose.

Le taux d’albumine, la principale protéine qui transporte dans le sang des médicaments comme la warfarine et la phénytoïne, peut baisser chez les personnes âgées fragiles ou malades. Cela peut augmenter la quantité de médicament libre et actif.

Comment le vieillissement influence-t-il le métabolisme des médicaments dans le foie?

De tous les changements liés à l’âge, ceux du foie ont souvent le plus grand effet sur les médicaments. Avec l’âge, la taille du foie et la circulation sanguine dans le foie diminuent, jusqu’à environ 40 % chez les personnes âgées. Cela influence les médicaments de deux façons :

• Les médicaments qui dépendent de la circulation sanguine du foie, comme le propranolol, la morphine, le vérapamil et certains antidépresseurs tricycliques, sont normalement éliminés rapidement lors de leur premier passage dans le foie. Avec une circulation réduite, une plus grande partie de chaque dose atteint la circulation sanguine, et des doses plus faibles peuvent être nécessaires.
• Les médicaments qui dépendent de l’activité des enzymes du foie, comme le diazépam, la warfarine et la phénytoïne, sont éliminés plus lentement lorsque la capacité des enzymes diminue avec l’âge, la maladie, la fragilité ou des médicaments qui interagissent.

Certains médicaments sont inactifs jusqu’à ce que le foie les transforme en leur forme active. C’est le cas de la codéine et du tramadol, activés par le CYP2D6, et du clopidogrel, activé par le CYP2C19. Pour ces médicaments, une activité enzymatique réduite peut signifier moins de bienfaits plutôt que plus d’effets secondaires.

Comment le vieillissement influence-t-il les reins?

La fonction rénale diminue graduellement avec l’âge, et de nombreuses personnes âgées ont une fonction rénale réduite même lorsque les analyses sanguines de routine semblent normales. Les médicaments éliminés surtout par les reins peuvent s’accumuler et nécessitent souvent des doses plus faibles. C’est le cas du lithium, de la digoxine, de la metformine, de la gabapentine et de la prégabaline, de certains anticoagulants comme le dabigatran, de l’allopurinol et de nombreux antibiotiques. La déshydratation et la maladie peuvent réduire davantage la fonction rénale.

Comment la ménopause influence-t-elle le métabolisme des médicaments chez les femmes?

Les femmes ont environ deux fois plus de réactions indésirables aux médicaments que les hommes, en partie parce que les hormones sexuelles influencent l’absorption, la distribution et la transformation des médicaments. Une revue publiée en 2025 décrit comment l’œstrogène influence plusieurs enzymes du métabolisme des médicaments, dont le CYP1A2, le CYP2C19, le CYP3A4 et les enzymes UGT, ainsi que le transporteur de médicaments glycoprotéine P. Lorsque le taux d’œstrogène baisse à la ménopause, l’activité de ces voies peut changer, et les taux de médicament peuvent varier même si la dose reste la même. Les changements de composition corporelle après la ménopause, avec plus de graisse et moins de muscle et d’eau, s’ajoutent à ces effets.

L’hormonothérapie contenant de l’œstrogène peut avoir l’effet inverse. L’œstrogène accélère l’élimination de la lamotrigine, de sorte que commencer ou cesser une hormonothérapie peut nécessiter un suivi et un ajustement de la dose de ce médicament contre l’épilepsie et les troubles de l’humeur. Les œstrogènes oraux peuvent aussi ralentir le CYP1A2 et augmenter le taux de médicaments comme la clozapine, l’olanzapine et la duloxétine. Les femmes en ménopause, ou qui commencent ou cessent une hormonothérapie, devraient demander à leur prescripteur ou à leur pharmacien si certains de leurs médicaments doivent être surveillés. Pour en savoir plus, lisez Le métabolisme des médicaments chez les femmes : les effets de la grossesse, de la contraception et de la thérapie de remplacement hormonal et Médecine de précision, ménopause, dépression : traitement des bouffées de chaleur avec des antidépresseurs.

Pourquoi les personnes âgées sont-elles plus sensibles aux médicaments?

Le vieillissement modifie non seulement les taux de médicament, mais aussi la réaction du corps. Les personnes âgées sont souvent plus sensibles aux sédatifs, aux opioïdes, aux anticoagulants, aux médicaments contre l’hypertension et aux médicaments à effets anticholinergiques. Ceux-ci peuvent causer de la confusion, des étourdissements, des chutes, des saignements ou une baisse de tension à des doses bien tolérées par les adultes plus jeunes. Pour en savoir plus, lisez Quels médicaments peuvent causer des chutes chez les personnes âgées?

Prendre plusieurs médicaments à la fois (polypharmacie) augmente le risque d’interactions et d’effets secondaires. Les critères de Beers 2023 de l’American Geriatrics Society énumèrent les médicaments qu’il vaut généralement mieux éviter ou utiliser avec prudence chez les adultes de 65 ans et plus.

Les personnes âgées sont-elles plus à risque de troubles du rythme cardiaque causés par des médicaments?

Oui. De nombreux médicaments courants peuvent allonger l’intervalle QT, une mesure du temps que met le cœur à se recharger entre deux battements. C’est le cas de certains antidépresseurs comme le citalopram, des antipsychotiques, d’antibiotiques comme la clarithromycine, de médicaments contre les nausées et de médicaments contre l’arythmie. Dans de rares cas, l’allongement du QT peut déclencher un rythme cardiaque dangereux appelé torsades de pointes. Les personnes âgées sont plus à risque parce qu’elles prennent souvent plusieurs médicaments qui allongent le QT, qu’elles en éliminent beaucoup plus lentement et qu’elles sont plus susceptibles d’être déshydratées ou d’avoir un faible taux de potassium et de magnésium, par exemple à cause de diurétiques, de vomissements ou de diarrhée.

Les gènes peuvent ajouter à ce risque. Des variants héréditaires dans les gènes des canaux ioniques du cœur, comme le variant fréquent KCNE1 D85N, réduisent la marge de sécurité du cœur et sont fortement associés à un risque accru d’allongement du QT causé par des médicaments. Pour en savoir plus, lisez Vos gènes pourraient-ils vous exposer à une arythmie cardiaque causée par des médicaments?

Comment les gènes et le vieillissement interagissent-ils?

De nombreux médicaments sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP), et les différences héréditaires dans les gènes CYP font de chacun un métaboliseur lent, intermédiaire, normal, rapide ou ultrarapide. Le vieillissement peut réduire l’activité de certaines enzymes CYP plus que d’autres, de sorte que les gènes et l’âge peuvent se combiner de différentes façons :

• Le CYP2C19 et l’oméprazole. Dans une étude chez des adultes jeunes et âgés, l’élimination de l’oméprazole était beaucoup plus faible chez les personnes âgées. Certains métaboliseurs normaux âgés éliminaient l’oméprazole presque aussi lentement que les métaboliseurs lents, ce qui montre que l’âge peut s’ajouter à l’effet des gènes ou l’imiter.
• Le CYP2C9 et les anti-inflammatoires. Une petite étude de 2003 n’a trouvé aucun effet de l’âge sur les taux de célécoxib et de diclofénac chez des adultes en santé jusqu’à 75 ans. Des études plus vastes ont depuis montré que les métaboliseurs lents du CYP2C9 ont des taux beaucoup plus élevés de célécoxib et d’autres anti-inflammatoires, et la ligne directrice du CPIC recommande pour eux des doses plus faibles ou d’autres options.
• La warfarine. L’âge, le poids et les gènes CYP2C9 et VKORC1 influencent tous la dose de warfarine. Dans une étude chez des patients chinois, ces quatre facteurs expliquaient ensemble 63 % des différences de dose entre les patients, le VKORC1 à lui seul en expliquant environ la moitié. Les personnes âgées ont généralement besoin de doses plus faibles de warfarine.

Chez une personne âgée qui est aussi un métaboliseur lent, les effets de l’âge et des gènes peuvent s’additionner et augmenter le risque d’effets secondaires. Une activité enzymatique réduite par une maladie du foie ou des médicaments qui interagissent peut avoir le même effet.

Quels médicaments demandent une attention particulière chez les personnes âgées?

• Les benzodiazépines et les autres somnifères, qui augmentent le risque de confusion et de chutes.
• Les opioïdes comme la codéine, le tramadol et l’oxycodone.
• Les anticoagulants comme la warfarine et le dabigatran.
• Les antidépresseurs et les antipsychotiques, surtout ceux qui ont des effets sédatifs ou anticholinergiques.
• Les anti-inflammatoires (AINS), qui peuvent nuire à l’estomac et aux reins et augmenter la tension artérielle.
• Les médicaments éliminés par les reins, comme le lithium, la digoxine et la metformine.

Des revues régulières de la médication avec un médecin ou un pharmacien aident à garder le traitement sécuritaire à mesure que la santé et la fonction rénale changent.

Un test pharmacogénétique peut-il aider les personnes âgées?

Un test Pillcheck montre comment vos gènes influencent de nombreux médicaments couramment utilisés par les personnes âgées, dont les antidépresseurs, les antipsychotiques, les opioïdes, les anticoagulants, les médicaments pour le cœur et les anti-inflammatoires. Pillcheck rapporte 24 gènes et élargit sa couverture selon les nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Un pharmacien de Pillcheck examine vos résultats et tous vos médicaments, et recommande des options et des doses plus sûres à discuter avec votre prescripteur. Comme les gènes ne changent pas, les résultats restent utiles quand de nouveaux médicaments s’ajoutent. Pour en savoir plus, lisez l’optimisation des plans de médication des aînés atteints de démence.

Résumé

• Le vieillissement ralentit l’élimination de nombreux médicaments par le foie et les reins, de sorte que la même dose peut entraîner des taux plus élevés.
• Plus de graisse et moins d’eau dans le corps modifient la durée de séjour des médicaments dans le corps et leur concentration.
• Chez les femmes, la baisse d’œstrogène à la ménopause, et le début ou l’arrêt d’une hormonothérapie, peuvent modifier l’activité des enzymes du métabolisme et le taux de médicaments comme la lamotrigine.
• Les personnes âgées sont plus sensibles aux sédatifs, aux opioïdes, aux anticoagulants et aux médicaments contre l’hypertension.
• Les personnes âgées sont plus à risque de troubles du rythme cardiaque causés par des médicaments, en raison de la prise de plusieurs médicaments qui allongent le QT, de la déshydratation et d’un faible taux de potassium, surtout si elles portent des variants dans des gènes comme le KCNE1.
• La polypharmacie augmente le risque d’interactions; les critères de Beers énumèrent les médicaments à éviter ou à utiliser avec prudence.
• Des gènes comme le CYP2C19, le CYP2C9 et le CYP2D6 interagissent avec l’âge, surtout chez les femmes en périménopause.
• Des revues régulières de la médication et un test pharmacogénétique peuvent rendre la prescription plus sûre pour les aînés.

Questions fréquentes

Pourquoi les personnes âgées ont-elles besoin de doses plus faibles de certains médicaments?

Avec l’âge, le foie et les reins éliminent de nombreux médicaments plus lentement, et les changements de graisse et d’eau dans le corps peuvent augmenter les taux de médicament. Les personnes âgées sont aussi plus sensibles aux effets de nombreux médicaments.

L’absorption des médicaments change-t-elle avec l’âge?

Les médicaments peuvent être absorbés plus lentement, mais la quantité totale absorbée change généralement peu. Les changements de distribution, de métabolisme hépatique et d’élimination rénale ont plus d’importance.

La ménopause change-t-elle l’effet de mes médicaments?

C’est possible. L’œstrogène influence plusieurs enzymes du métabolisme des médicaments, de sorte que la baisse d’œstrogène à la ménopause, ou le début ou l’arrêt d’une hormonothérapie, peut modifier le taux de certains médicaments, comme la lamotrigine. Demandez à votre pharmacien si vos médicaments doivent être surveillés.

Quels médicaments sont les plus risqués pour les aînés?

Les somnifères et les benzodiazépines, les opioïdes, les anticoagulants, les anti-inflammatoires, les médicaments à effets anticholinergiques et les médicaments éliminés par les reins demandent une attention particulière. Les critères de Beers en donnent une liste détaillée.

Pourquoi les aînés sont-ils plus à risque de troubles du rythme cardiaque causés par des médicaments?

Les personnes âgées prennent souvent plusieurs médicaments qui allongent l’intervalle QT, éliminent les médicaments plus lentement et sont plus sujettes à la déshydratation et à un faible taux de potassium. Des variants dans les gènes des canaux ioniques du cœur, comme le KCNE1, peuvent augmenter encore le risque.

Les gènes comptent-ils encore chez les personnes âgées?

Oui. Des gènes comme le CYP2C19, le CYP2C9 et le CYP2D6 continuent d’influencer les taux de médicament et la réponse, et leurs effets peuvent se combiner aux changements liés à l’âge, surtout chez les métaboliseurs lents.

Est-il trop tard pour faire un test pharmacogénétique à un âge avancé?

Non. Les personnes âgées prennent souvent le plus de médicaments, de sorte qu’un test pharmacogénétique peut être particulièrement utile, et les résultats s’appliquent aussi aux ordonnances futures.

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