Comment choisir le meilleur antidépresseur : ce que les antidépresseurs tricycliques révèlent sur vos gènes

Les médecins peuvent choisir parmi de nombreux médicaments pour traiter la dépression, l’anxiété et d’autres problèmes de santé mentale, dont les antidépresseurs, les anxiolytiques, les antipsychotiques et les stabilisateurs de l’humeur. Mais une même dose ne convient pas à tout le monde. Le même médicament à la même dose peut aider une personne, n’avoir aucun effet chez une autre et causer des effets secondaires chez une troisième. Les gènes en sont une raison importante. Les antidépresseurs tricycliques montrent bien comment les différences génétiques changent le bon médicament et la bonne dose, et comment un test génétique peut aider.

Pourquoi les gens réagissent-ils différemment au même antidépresseur?

De nombreux facteurs influencent l’efficacité d’un antidépresseur, dont le type de dépression, les autres problèmes de santé, les autres médicaments, l’alcool et la régularité avec laquelle le médicament est pris. Les gènes jouent aussi un rôle. La plupart des médicaments utilisés en psychiatrie sont décomposés par des enzymes du foie, et les gènes qui produisent ces enzymes varient d’une personne à l’autre :

• Les métaboliseurs lents décomposent certains médicaments très lentement. Les taux peuvent s’accumuler et causer des effets secondaires.
• Les métaboliseurs intermédiaires les décomposent plus lentement que la normale.
• Les métaboliseurs normaux les décomposent au rythme attendu.
• Les métaboliseurs rapides et ultrarapides les décomposent plus vite que la normale. Les taux peuvent rester trop bas pour que le médicament agisse.

Ces différences sont prévisibles à partir de votre ADN, et c’est pourquoi le test génétique peut aider à guider le choix du médicament et de la dose.

Que sont les antidépresseurs tricycliques?

Les antidépresseurs tricycliques (ATC) comptent parmi les plus anciens antidépresseurs. L’effet antidépresseur du premier d’entre eux, l’imipramine, a été découvert à la fin des années 1950. Ils doivent leur nom à leur structure chimique, qui comporte trois cycles d’atomes. En voici quelques exemples :

• Amitriptyline
• Nortriptyline
• Imipramine
• Clomipramine
• Désipramine
• Doxépine
• Trimipramine

Quand utilise-t-on les antidépresseurs tricycliques aujourd’hui?

Les ATC sont efficaces contre la dépression, mais on essaie habituellement d’abord des antidépresseurs plus récents, comme les ISRS et les IRSN, parce qu’ils causent moins d’effets secondaires et sont plus sûrs en cas de surdose. Les lignes directrices 2023 du Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) classent les ATC parmi les médicaments de deuxième recours contre la dépression majeure. Le CANMAT souligne aussi que les ATC jouent encore un rôle important lorsque la dépression n’a pas répondu à d’autres traitements :

• La nortriptyline cause le moins d’effets secondaires parmi les ATC et constitue une bonne option chez les personnes âgées et après un AVC.
• L’amitriptyline peut aider lorsque la dépression s’accompagne d’une douleur.
• La clomipramine peut aider lorsque la dépression s’accompagne d’un trouble obsessionnel-compulsif.

Les ATC sont aussi souvent prescrits à faible dose pour d’autres problèmes que la dépression, comme la douleur neuropathique et d’autres douleurs chroniques, la fibromyalgie, le syndrome du côlon irritable, la prévention des migraines et les troubles du sommeil.

Les ATC sont donc particulièrement utiles pour les personnes qui ont à la fois une dépression et l’un de ces problèmes. La dépression et la douleur chronique vont souvent de pair, et chacune peut aggraver l’autre. Un seul ATC, comme l’amitriptyline ou la nortriptyline, peut aider à la fois l’humeur et la douleur, et peut aussi améliorer le sommeil, ce qui signifie moins de médicaments et moins de risques d’interactions. Il en va de même pour les personnes qui ont une dépression et des migraines, un syndrome du côlon irritable ou de l’insomnie. Comme les doses nécessaires pour traiter la dépression sont habituellement plus élevées que celles utilisées contre la douleur, savoir comment votre corps décompose les ATC est particulièrement utile dans ces situations. Pour en savoir plus, lisez les médicaments contre la douleur et la dépression et les options pour la dépression résistante au traitement.

Quels effets secondaires les antidépresseurs tricycliques peuvent-ils causer?

• Des effets anticholinergiques, comme la bouche sèche, la constipation, la vision trouble et la difficulté à uriner.
• De la somnolence, des étourdissements et une baisse de la tension artérielle en position debout, ce qui peut entraîner des chutes.
• Une prise de poids.
• Des effets sur le rythme cardiaque, dont un allongement de l’intervalle QT. Votre médecin pourrait faire un électrocardiogramme (ECG) avant de commencer le traitement, surtout si vous êtes âgé ou avez une maladie du cœur. Pour en savoir plus, lisez les gènes et les troubles du rythme cardiaque causés par les médicaments.

Les ATC sont aussi plus dangereux que les antidépresseurs récents en cas de surdose, car ils peuvent causer de la confusion, une toxicité cardiaque et des convulsions. Bon nombre de ces effets sont plus probables lorsque les taux de médicament sont élevés, et c’est là que les gènes entrent en jeu.

Comment CYP2D6 et CYP2C19 influencent-ils les antidépresseurs tricycliques?

Deux enzymes du foie assurent la plus grande partie de la décomposition des ATC :

• CYP2D6 décompose tous les ATC. La nortriptyline et la désipramine dépendent surtout de CYP2D6.
• CYP2C19 décompose aussi l’amitriptyline, l’imipramine, la clomipramine, la doxépine et la trimipramine, en les transformant en d’autres formes actives. Par exemple, CYP2C19 transforme l’amitriptyline en nortriptyline, que CYP2D6 décompose ensuite.

Les différences dans ces gènes sont courantes. Dans les populations du monde, de 0,4 % à 5,4 % des personnes sont des métaboliseurs lents de CYP2D6, et de 1 % à 21 % sont des métaboliseurs ultrarapides, selon l’ascendance. En fonction de ces résultats, la ligne directrice du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) sur les ATC recommande, pour le traitement de la dépression :

• Métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6 : éviter les ATC si possible, car ils pourraient ne pas agir aux doses habituelles, et envisager un autre médicament.
• Métaboliseurs lents de CYP2D6 : éviter les ATC si possible en raison du risque d’effets secondaires. Si un ATC est nécessaire, envisager une dose de départ réduite de 50 % et un suivi des taux sanguins.
• Métaboliseurs intermédiaires de CYP2D6 : envisager une dose de départ réduite de 25 %.
• Métaboliseurs rapides et ultrarapides de CYP2C19 : éviter l’amitriptyline et les autres ATC qui dépendent de CYP2C19, et envisager un ATC qui n’en dépend pas, comme la nortriptyline ou la désipramine.
• Métaboliseurs lents de CYP2C19 : éviter si possible l’amitriptyline et les autres ATC qui dépendent de CYP2C19. Si l’un d’eux est nécessaire, envisager une dose de départ réduite de 50 % et un suivi des taux sanguins.

Pour les faibles doses d’amitriptyline utilisées contre la douleur neuropathique, le CPIC ne recommande aucun changement de dose pour les métaboliseurs lents ou intermédiaires, mais une surveillance étroite des effets secondaires. Les métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6 pourraient ne pas en tirer de bienfait, même contre la douleur, et un autre médicament devrait alors être envisagé. Les autres médicaments comptent aussi : certains antidépresseurs, comme la fluoxétine, la paroxétine et le bupropion, bloquent fortement CYP2D6 et peuvent faire en sorte qu’un métaboliseur normal se comporte comme un métaboliseur lent. Un pharmacien peut examiner vos résultats génétiques en tenant compte de tous vos médicaments.

Comment un test Pillcheck peut-il aider?

Un test génétique ne choisit pas à lui seul le meilleur antidépresseur. Il montre quels médicaments et quelles doses conviennent mieux à votre corps, pour que vous et votre médecin puissiez éviter une partie des essais et erreurs. Votre médecin tiendra quand même compte de vos symptômes, de vos autres problèmes de santé, de vos autres médicaments et de vos préférences.

Un test Pillcheck rapporte CYP2D6, CYP2C19 et d’autres gènes qui influencent les ATC, les ISRS, les IRSN et de nombreux autres médicaments. Un pharmacien examine vos résultats en tenant compte de tous vos médicaments, et votre rapport peut être transmis à votre médecin et à votre pharmacien. Si des antidépresseurs n’ont pas fonctionné pour vous par le passé, vos résultats peuvent aider à comprendre pourquoi et guider le prochain choix. Pour en savoir plus, lisez comment le test d’ADN peut aider à trouver le meilleur médicament contre l’anxiété et la dépression et que faire quand les antidépresseurs ne fonctionnent pas.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rapporte 24 gènes, en élargissant sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de test Pillcheck assure une grande précision pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites. Si vous avez des questions, n’hésitez pas à nous joindre.

Résumé

• Un même antidépresseur à la même dose peut agir très différemment d’une personne à l’autre, en partie à cause des gènes.
• Les antidépresseurs tricycliques sont des médicaments de deuxième recours contre la dépression et sont souvent utilisés à faible dose contre la douleur, les migraines et les troubles du sommeil. Ils peuvent être particulièrement utiles pour les personnes qui ont à la fois une dépression et une douleur chronique, des migraines, un syndrome du côlon irritable ou de l’insomnie.
• Les ATC peuvent causer des effets anticholinergiques, des étourdissements, une prise de poids et des changements du rythme cardiaque, et sont dangereux en cas de surdose.
• CYP2D6 et CYP2C19 décomposent les ATC. Le CPIC recommande de les éviter ou d’en modifier la dose chez les métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et ultrarapides.
• D’autres médicaments peuvent bloquer CYP2D6 : un pharmacien devrait donc examiner vos gènes et vos médicaments ensemble.

Questions fréquentes

Les antidépresseurs tricycliques sont-ils encore prescrits?

Oui. Ils ne sont habituellement pas le premier choix contre la dépression, mais ils demeurent utiles lorsque d’autres antidépresseurs n’ont pas fonctionné, et à faible dose contre la douleur, les migraines et les troubles du sommeil.

Le test génétique est-il utile pour l’amitriptyline à faible dose?

Il peut l’être. Le CPIC ne recommande pas de modifier une faible dose chez les métaboliseurs lents ou intermédiaires, mais ceux-ci devraient être surveillés de près pour des effets secondaires comme la somnolence, la bouche sèche et les étourdissements. Les métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6 pourraient ne pas en tirer de bienfait, et un autre médicament pourrait être un meilleur choix.

Mes résultats génétiques peuvent-ils servir pour mes futures ordonnances?

Oui. Vos gènes ne changent pas, de sorte que les mêmes résultats peuvent guider vos futures ordonnances d’ATC et de nombreux autres médicaments.

Devrais-je arrêter mon antidépresseur si mes résultats montrent que je suis un métaboliseur lent?

Non. N’arrêtez pas et ne changez pas un médicament de vous-même. Transmettez vos résultats à votre médecin ou à votre pharmacien, qui pourra décider si un changement est nécessaire.

Références

Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):37-44.

Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. Can J Psychiatry. 2024;69(9):641-687.

Gaedigk A, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, et al. Prediction of CYP2D6 phenotype from genotype across world populations. Genet Med. 2017;19(1):69-76.

Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A genotypes and serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68.