Why don’t painkillers work for everyone? A guide to pharmacogenetics-based chronic pain treatment

Pourquoi les analgésiques ne fonctionnent-ils pas pour tout le monde? Un guide du traitement de la douleur chronique fondé sur la pharmacogénétique

Ruslan Dorfman, PhD, MBA15 oct. 2026

La douleur chronique est notoirement difficile à traiter. Des personnes peuvent vivre avec de la douleur pendant des mois ou des années en essayant un remède après l’autre, et bon nombre d’entre elles ne sont que partiellement soulagées, même avec un bon traitement. L’une des raisons est que les médicaments ne sont pas adaptés au profil génétique de chaque personne, qui influence la façon dont ils sont métabolisés. Les tests pharmacogénétiques permettent aux prescripteurs de personnaliser le traitement de la douleur chronique et d’obtenir de meilleurs résultats. Cet article passe en revue les principales options de traitement selon le type de douleur et explique comment des tests pharmacogénétiques comme Pillcheck peuvent aider.

Les médicaments contre la douleur comprennent les opioïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiépileptiques, les antidépresseurs tricycliques (ATC) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). La réadaptation physique, la physiothérapie, la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) et l’acupuncture peuvent aussi améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de douleur chronique. Le cannabis médical est à l’étude comme autre option, mais les données sur les cannabinoïdes dans la douleur chronique restent limitées.

Chaque type de traitement comporte ses propres effets secondaires, résumés dans le tableau ci-dessous.

Opioïdes

Les opioïdes courants comprennent la codéine (Tylenol no 3 et no 4), le tramadol, l’hydrocodone, l’oxycodone, la morphine, l’hydromorphone et le fentanyl. Les opioïdes servent à soulager la douleur de courte durée liée à une chirurgie ainsi que dans le cancer et les soins palliatifs, mais pour la douleur chronique, ils devraient être réservés à la douleur qui ne répond pas aux autres traitements. Leur utilisation prolongée peut augmenter la sensibilité à la douleur et mener à des doses plus élevées, avec un risque accru de surdose et de dépendance. Dans l’essai randomisé SPACE mené auprès de personnes atteintes de douleur lombaire chronique ou d’arthrose de la hanche ou du genou, les opioïdes n’ont pas été plus efficaces que les médicaments non opioïdes pour améliorer le fonctionnement lié à la douleur sur 12 mois, tandis que l’intensité de la douleur était meilleure et les effets secondaires moins nombreux avec les médicaments non opioïdes.

Les opioïdes se divisent en deux groupes :

Les promédicaments, comme la codéine, le tramadol et, en partie, l’hydrocodone, qui doivent être transformés par l’enzyme hépatique CYP2D6 en formes plus puissantes pour soulager la douleur.
Les opioïdes à action directe, comme la morphine, l’hydromorphone, l’oxycodone et le fentanyl, qui n’ont pas besoin d’être activés par le CYP2D6. L’oxycodone est en partie métabolisée par le CYP2D6, mais elle agit surtout telle quelle, et les lignes directrices actuelles ne recommandent pas d’ajuster sa dose selon les gènes.

Les deux groupes existent en formes à libération rapide pour la douleur paroxystique et à libération prolongée pour un soulagement plus long.

Les gènes et les autres médicaments influencent tous deux la réponse aux opioïdes. Selon les lignes directrices du CPIC de 2021 sur les opioïdes, les personnes dont l’activité du CYP2D6 est faible ou nulle (métaboliseurs lents) sont peu soulagées par la codéine et le tramadol, tandis que les métaboliseurs ultrarapides les transforment trop rapidement et risquent une toxicité grave. Ces deux groupes devraient éviter la codéine et le tramadol. Les médicaments qui bloquent le CYP2D6, comme certains antidépresseurs, peuvent avoir le même effet qu’un métabolisme lent. Si un tel médicament est arrêté pendant la prise de codéine ou de tramadol, le taux d’opioïde peut augmenter brusquement. Dans un essai clinique publié en 2019, les personnes atteintes de douleur chronique qui étaient des métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2D6 étaient mieux soulagées lorsque leurs médicaments étaient choisis selon leurs résultats CYP2D6. Pour en savoir plus, lisez Médicaments contre la douleur et la dépression inefficaces? et Effets secondaires de Tylenol 3 : pourquoi la codéine ne fonctionne pas chez tout le monde.

Le gène du récepteur opioïde OPRM1 a aussi été étudié, mais le CPIC a jugé ses effets trop faibles ou trop variables pour guider la dose. Les opioïdes demandent une prudence accrue chez les personnes ayant des antécédents de problèmes de santé mentale ou de consommation de substances. Chez les personnes âgées, les opioïdes peuvent causer de la confusion (délirium) et de la constipation, et les AINS et les antidépresseurs tricycliques demandent aussi de la prudence : les résultats pharmacogénétiques peuvent alors aider à faire des choix plus sûrs.

AINS

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, comme l’ibuprofène, le naproxène, le célécoxib, le diclofénac et le méloxicam, réduisent la douleur, la fièvre et l’inflammation et sont un premier choix pour la douleur inflammatoire. Leur utilisation prolongée augmente le risque de saignements gastriques, d’hypertension, de crise cardiaque, d’AVC et de problèmes rénaux.

De nombreux AINS sont métabolisés par l’enzyme CYP2C9. Les lignes directrices du CPIC de 2020 sur les AINS recommandent :

Célécoxib, ibuprofène, flurbiprofène et lornoxicam : dose de départ habituelle chez les métaboliseurs normaux. Certains métaboliseurs intermédiaires devraient commencer à la dose la plus faible. Les métaboliseurs lents devraient commencer à 25 à 50 % de la dose la plus faible ou utiliser un autre médicament.
Méloxicam : certains métaboliseurs intermédiaires devraient commencer à la moitié de la dose la plus faible ou utiliser un autre médicament, et les métaboliseurs lents devraient utiliser un autre médicament.
Piroxicam et ténoxicam : ils restent très longtemps dans l’organisme; les métaboliseurs intermédiaires et lents devraient donc utiliser un autre médicament.

Le naproxène et le diclofénac ne sont pas touchés de façon importante par les gènes du CYP2C9. Pour en savoir plus, lisez cet article sur Tylenol et Advil.

Antiépileptiques

La gabapentine (Neurontin) et la prégabaline (Lyrica) sont utilisées contre la douleur neuropathique, par exemple après un zona ou causée par le diabète, mais elles n’aident qu’une partie des personnes, et moins encore pour les autres types de douleur neuropathique. Les deux sont éliminées par les reins sans être métabolisées par le foie : les gènes des enzymes hépatiques n’ont donc pas d’effet sur elles. Leur dose dépend de la fonction rénale.

D’autres antiépileptiques, comme la carbamazépine, sont utilisés pour certaines douleurs neuropathiques comme la névralgie du trijumeau. La carbamazépine peut rarement causer une réaction cutanée grave appelée syndrome de Stevens-Johnson. Le risque est lié à des gènes du système immunitaire : HLA-B*15:02, plus fréquent chez les personnes d’ascendance asiatique, et HLA-A*31:01, présent dans de nombreuses populations, notamment chez les personnes d’ascendance japonaise et européenne.

Antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques (ATC) comprennent l’amitriptyline (Elavil), la nortriptyline, la désipramine, l’imipramine, la doxépine et d’autres. L’amitriptyline et les autres ATC peuvent aider à la fois contre la dépression et la douleur chronique, mais ils causent souvent des effets secondaires comme la sécheresse de la bouche, la constipation, des troubles urinaires, de la somnolence et des étourdissements. Les ATC sont métabolisés par le CYP2C19 et le CYP2D6. Aux faibles doses utilisées contre la douleur, les lignes directrices du CPIC sur les ATC ne recommandent aucun changement de dose chez les métaboliseurs lents ou intermédiaires, avec un suivi étroit des effets secondaires, tandis que les métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 peuvent obtenir un effet insuffisant et devraient envisager un autre médicament. Les ajustements de dose selon les gènes comptent davantage aux doses plus élevées utilisées contre la dépression.

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Les IRSN comme la duloxétine (Cymbalta), la venlafaxine (Effexor XR), la desvenlafaxine (Pristiq) et le lévomilnacipran (Fetzima) sont des antidépresseurs qui peuvent aussi soulager la douleur chronique, notamment la fibromyalgie et d’autres douleurs liées au système nerveux central, surtout chez les personnes qui ont aussi une dépression. Selon les lignes directrices du CPIC de 2023 :

La venlafaxine dépend du CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents, le CPIC recommande d’envisager un autre médicament, comme la desvenlafaxine, qui est métabolisée par le CYP3A4 plutôt que par le CYP2D6.
La duloxétine est métabolisée par le CYP1A2 et le CYP2D6. Les métaboliseurs lents ou ultrarapides du CYP2D6 peuvent avoir plus d’effets secondaires ou une réponse plus faible, mais les lignes directrices actuelles ne donnent pas d’ajustement de dose précis.
Le lévomilnacipran est métabolisé surtout par le CYP3A4.

Des antibiotiques comme la clarithromycine, certains antifongiques et le jus de pamplemousse peuvent bloquer le CYP3A4 et augmenter le taux des médicaments qu’il métabolise, tandis que le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampine, le millepertuis et les glucocorticoïdes peuvent l’accélérer et réduire leur effet. Pour en savoir plus, lisez Les traitements les plus efficaces pour la fibromyalgie.

Cannabidiol

Le cannabidiol (CBD) est approuvé pour certaines formes rares d’épilepsie et est à l’étude pour la douleur chronique. Le CBD est généralement bien toléré, tandis que les produits contenant du THC peuvent causer des effets psychoactifs. Le CBD est métabolisé par plusieurs enzymes du foie et peut en bloquer d’autres : il interagit donc avec de nombreux médicaments. Consultez un pharmacien expert avant d’ajouter du cannabis médical à d’autres médicaments.

Comment un test pharmacogénétique peut aider

Les tests pharmacogénétiques comme Pillcheck indiquent comment votre corps métabolise de nombreux médicaments contre la douleur. Pillcheck comprend une revue de la médication par des pharmaciens cliniciens formés en pharmacogénétique, qui recommandent comment optimiser le plan de traitement. Pillcheck peut être remboursé par certains régimes d’avantages sociaux en milieu de travail et peut être admissible à une couverture par les services de gestion des réclamations d’invalidité.

Conclusions

Pour la douleur chronique, les médicaments non opioïdes et les traitements non médicamenteux devraient venir en premier, et les opioïdes en dernier recours.
L’efficacité et la tolérance des médicaments contre la douleur dépendent des gènes, des autres médicaments et de l’état de santé.
Les tests pharmacogénétiques aident les prescripteurs à choisir les médicaments contre la douleur les plus susceptibles d’être efficaces et sûrs pour chaque personne.

Questions fréquentes

Pourquoi les analgésiques n’agissent-ils pas de la même façon chez tout le monde?

Les gènes influencent la vitesse à laquelle le foie métabolise de nombreux médicaments contre la douleur. Les autres médicaments, l’âge et l’état de santé jouent aussi un rôle.

Quels analgésiques sont influencés par les gènes?

La codéine et le tramadol sont fortement influencés par le CYP2D6, et plusieurs AINS, comme le célécoxib, l’ibuprofène, le méloxicam et le piroxicam, par le CYP2C9. Les antidépresseurs tricycliques et la venlafaxine le sont aussi. La gabapentine et la prégabaline ne le sont pas.

Les opioïdes sont-ils un bon choix contre la douleur chronique?

Habituellement pas en premier choix. Dans un essai randomisé, les opioïdes n’ont pas été plus efficaces que les médicaments non opioïdes pour le fonctionnement lié à la douleur lombaire chronique ou à l’arthrose de la hanche ou du genou, et ils ont causé plus d’effets secondaires.

Un test pharmacogénétique peut-il aider contre la douleur chronique?

Oui. Dans un essai clinique, les métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2D6 étaient mieux soulagés lorsque leurs médicaments étaient choisis selon les résultats de leur test.